ABL001 (Asciminib)

Asciminib (ABL001) est un inhibiteur de Bcr-Abl puissant et sélectif qui maintient son activité sur la plupart des mutations, y compris T315I, avec un mécanisme d'action allostérique distinct[1]. Il se lie à un site régulateur typiquement occupé par un groupe myristoyle dans l'ABL de type sauvage et inhibe l'activité de la kinase ABL par un mécanisme distinct de celui des inhibiteurs du site catalytique[2]. Ce composé se lie à une poche du domaine kinase de BCR-ABL qui est normalement occupée par l'extrémité N-terminale myristoylée d'ABL1. Lors de la fusion avec BCR, cette extrémité N-terminale myristoylée qui sert à autoréguler l'activité d'ABL1 est perdue. ABL001 imite fonctionnellement le rôle de l'extrémité N-terminale myristoylée en occupant son site de liaison vacant et restaure la régulation négative de l'activité kinase. Il inhibe sélectivement la croissance des cellules de leucémie myéloïde chronique (LMC) et de LAL Ph+ dans la plage de 1-10 nM, tandis que les lignées cellulaires BCR-ABL-négatives sont restées inchangées à des concentrations 1000 fois plus élevées[1]. Des études RMN et biophysiques confirment qu'il se lie potentiellement (constante de dissociation (Kd) = 0,5-0,8 nM) et sélectivement à la poche myristoyle d'ABL1 et induit la conformation inactive de l'hélice C-terminale. Ce composé n'a pas d'activité contre plus de 60 kinases, y compris SRC, et est également inactif contre les récepteurs couplés aux protéines G, les canaux ioniques, les récepteurs nucléaires et les transporteurs. Ainsi, il présente une sélectivité élevée[3].

Dans le modèle de xénogreffe de souris KCL-22, Asciminib (ABL001) présente une activité antitumorale puissante avec une régression tumorale complète observée et une corrélation dose-dépendante claire avec l'inhibition de pSTAT5[1]. Il a une absorption orale, un volume de distribution et une demi-vie modérés chez toutes les espèces. Ce composé, en monothérapie, induit une activité antitumorale clinique et est bien toléré à ce jour chez un sous-groupe de patients fortement prétraités atteints de leucémie myéloïde chronique. En ce qui concerne la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'efficacité, les CL (clairance) sont de 12, 16 et 6 mL/min/kg chez les souris, les rats et les chiens après une dose intraveineuse unique de 1mg/kg, 2mg/kg et 1mg/kg, respectivement. Chez la souris et le chien, les T_1/2term sont de 1,1 et 3,7 h après une dose i.v. unique de 1 mg/kg. Chez le rat, la T_1/2term est de 2,7 h après une dose i.v. unique de 2 mg/kg. La biodisponibilité orale chez la souris et le rat est de 35 % et 27 % respectivement lorsqu'elle est administrée à 30 mg/kg p.o. Alors que chez le chien, la BA orale est de 111 % (15 mg/kg, p.o.)[3].

• Lignées cellulaires

  KCL-22 cells

• Concentrations

  0-250 nM

• Temps dincubation

  1 h

• Méthode

  KCL-22 cells are treated across a range of concentrations of Asciminib (ABL001) for 1 hour. After treatment, cells are harvested, protein lysates generated and analyzed with Western Blots.

• Modèles animaux

  Subcutaneous KCL-22 CML xenograft model (athymic nude mice, 6-8 weeks old)

• Posologies

  7.5, 15 and 30 mg/kg

• Administration

  p.o or i.v