Avitinib (Abivertinib)

AC0010 inhibe sélectivement les mutations actives de l'EGFR et T790M avec une augmentation de puissance allant jusqu'à 298 fois par rapport à l'EGFR de type sauvage. AC0010 a inhibé sélectivement la phosphorylation de l'EGFR mutant avec des valeurs IC50 de 7,3 nM et 2,8 nM dans les cellules NCI-H1975 et NIH/3T3_TC32T8, environ 115 et 298 fois plus sensibles que l'inhibition de l'EGFR de type sauvage dans A431. L'analyse par immunoblot a confirmé que l'AC0010 inhibait puissamment la phosphorylation de l'EGFR-Tyr1068 dans les cellules NCI-H1975, et le rapport de sélectivité est de 65 fois pour les cellules NCI-H1975 par rapport aux cellules A431. En plus de l'inhibition de la phosphorylation de l'EGFR-Tyr1068, l'AC0010 a inhibé la phosphorylation des cibles en aval Akt et ERK1/2, deux kinases importantes impliquées dans la prolifération et la survie des cellules cancéreuses, dans les cellules NCI-H1975 et HCC827. La sélectivité de l'AC0010 a également été évaluée en testant son activité contre un panel de 349 kinases. À une concentration de 1 μM, l'AC0010 a montré une inhibition supérieure à 80% dans 33 des 349 essais de kinases uniques (9,5%). Les cibles kinases avec une inhibition supérieure à 80% comprennent JAK3, BTK et 5 membres de la famille TEC. Cependant, au niveau cellulaire, la puissance inhibitrice de la kinase est beaucoup moins importante qu'avec l'essai enzymatique. Une inhibition beaucoup plus faible a été observée dans les essais cellulaires BTK et JAK3 avec des valeurs IC50 de 59 nM et 360 nM. Lorsqu'il a été testé contre un panel sélectionné de 55 cibles moléculaires clés, y compris les récepteurs, les canaux ioniques et les transporteurs, l'AC0010 (1 μM) a inhibé 5 des 55 cibles avec plus de 50% d'inhibition de la liaison du radioligand, y compris l'adénosine A3, le canal calcique de type L (Cav1.2), le transporteur de dopamine, 5-HT2A et 5-HT2B. Cependant, dans les essais fonctionnels basés sur des cellules, aucune inhibition n'a été détectée pour les 5 cibles ci-dessus, ce qui implique que le risque de liaison hors cible de l'AC0010 est minimal aux concentrations pharmacologiquement pertinentes[1].

Dans un modèle xénogreffe, l'administration orale d'AC0010 à une dose quotidienne de 500 mg/kg a entraîné une rémission complète des tumeurs avec des mutations EGFR actives et T790M pendant plus de 143 jours sans perte de poids. Pour l'analyse PK, suite à l'administration intraveineuse de 10 mg/kg d'AC0010 dans des modèles de xénogreffe NCI-H1975, la clairance corporelle totale et le volume de distribution de l'AC0010 ont été estimés à 5,91 L/h/kg et 14,76 L/kg, respectivement. La demi-vie d'élimination (t1/2) de l'AC0010 était d'environ 1,73 heure, ce qui indique que l'AC0010 est rapidement distribué dans les tissus, y compris les tissus tumoraux. Après administration orale de 12,5 mg/kg, 50 mg/kg et 200 mg/kg d'AC0010 pendant 1 jour ou 8 jours consécutifs, l'AC0010 a été absorbé avec un Tmax de 1 à 2 heures, et une biodisponibilité de 15,9-41,4%. L'AC0010 et ses métabolites ne montrent aucun effet hors cible et aucune lésion cutanée dans les modèles animaux[1]. Avitinib est bien toléré et efficace chez les patients atteints de CPNPC EGFR T790m(+). Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien est faible, et la pénétrabilité de la BHE est faible. Mais il a quand même montré un bon contrôle des métastases cérébrales (BM)[2].

• Essai d'activité kinase in vitro

  L'essai d'activité kinase a été réalisé par un prestataire de services, Reaction Biology Corp (Malvern, PA, USA). Pour l'essai de criblage à dose unique, une concentration d'AC0010 de 1 µM ou 10 µM a été utilisée. Pour la détermination des valeurs IC50, un gradient de 10 concentrations de 5,1x10^-11-1,0x10^-6 mol/L a été défini pour les composés testés. La staurosporine a servi de composé de contrôle pour surveiller la qualité de l'essai pour la détermination des valeurs IC50 et l'essai d'activité kinase à dose unique.

• Lignées cellulaires

  NCI-H1975, HCC827, A431 and NIH/3T3_TC32T8 cells

• Concentrations

  --

• Temps dincubation

  72 h

• Méthode

  Cell proliferation was assayed by a cell viability reagent, WST-1. Cells were seeded at optimal density onto 96-well plates and incubated for 24 hours, followed by compound treatment for 72 hours. Cell viability was then assayed by incubating cells with WST-1 reagent for 2~3 hrs.

• Modèles animaux

  Nu/Nu nude mice

• Posologies

  12.5 mg/kg, 50 mg/kg and 500 mg/kg

• Administration

  oral