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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
Zorifertinib (AZD3759) est un inhibiteur d'EGFR puissant, actif par voie orale et pénétrant le SNC, avec des valeurs d'IC50 de 0,3 nM, 0,2 nM et 0,2 nM pour EGFR (WT), EGFR (L858R) et EGFR (exon 19Del), respectivement. Ce composé est en phase 1.
Cibles
EGFR (L858R) (Cell-free assay)
EGFR (exon 19Del) (Cell-free assay)
EGFR (WT) (Cell-free assay)
0.2 nM
0.2 nM
0.3 nM
In vitro
Dans les cellules H3255 (L858R), le Zorifertinib (AZD3759) inhibe la phosphorylation de l'EGFR avec une IC50 de 7,2 nM. Ce composé a montré un effet inhibiteur sur la voie pEGFR et la prolifération des cellules PC-9 et H3255 dérivées de la mutation de l'EGFR avec des IC50 de 7,7 nM et 7 nM respectivement, mais aucune activité significative contre la prolifération des cellules H838.
In vivo
Le Zorifertinib (AZD3759) présente une bonne biodisponibilité orale chez les chiens et pénètre largement dans le cerveau des singes. Dans un modèle de métastase cérébrale PC-9 (Exon19Del), ce composé (15 mg/kg) provoque une efficacité antitumorale significative et dose-dépendante.
Détermination de l'IC50 des composés contre les enzymes EGFR
Le pouvoir inhibiteur du Zorifertinib (AZD3759) contre les enzymes EGFR WT et mutantes est évalué en utilisant l'approche de fluorescence résolue dans le temps homogène CisBio (HTRF, Cat No. 62TK0PEJ) selon les instructions du fabricant. Les concentrations enzymatiques finales utilisées dans cet essai sont de 0,1 nM, 0,03 nM et 0,026 nM pour l'EGFR de type sauvage, L858R et Exon19Del, respectivement, et 0,8 μM, 4 μM et 25 μM d'ATP, correspondant aux valeurs de Km des enzymes EGFR, sont appliquées en conséquence. En bref, 3 μL d'ATP et 2 μM de substrat peptidique TK-biotine sont incubés en présence ou en l'absence de composé dilué en série à température ambiante dans des plaques d'essai en polystyrène blanc Greiner à 384 puits. La réaction est initiée par l'ajout de 3 μL de kinase qui pourrait phosphoryler le peptide substrat, et le tampon d'essai contient 1 mM de DTT, 5 mM de MgCl2, 1 mM de MnCl2 et 0,01 % de CHAPS. Après 30 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée par l'ajout de 6 μL de mélange de réactif de détection contenant 250 nM de Strep-XL665 et de TK Ab Europium Cryptate dilués dans un tampon de détection. Les plaques sont incubées pendant 1 h avant que la fluorescence ne soit ensuite mesurée à 615 nm et 665 nm, respectivement, avec une longueur d'onde d'excitation de 320 nm par un lecteur multimarques EnVision de Perkin Elmer utilisant les paramètres HTRF standard. Le rapport de signal calculé de 665 nm/615 nm est proportionnel à l'activité de la kinase. La concentration de ce composé produisant 50 % d'inhibition de la kinase respective (IC50) est calculée à l'aide d'un ajustement logistique à quatre paramètres.
PC-9 (exon 19Del), H3255 (L858R) and H838 (wt) cells
Concentrations
~30 mM
Temps dincubation
72 h
Méthode
Zorifertinib (AZD3759) cell proliferation is determined by MTS methods. Briefly, cells are seeded in 96-well plates (at a density to allow for logarithmic growth during the 72-hour assay) and incubated overnight at 37 °C and 5% CO2. Cells are then exposed to concentrations of this compound ranging from 30 to 0.0003 mM for 72 hours. For the MTS endpoint, cell proliferation is measured by the CellTiter AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay reagent in accordance with the manufacturer’s protocol. Absorbance is measured with a Tecan Ultra instrument. Predose measurements are made, and concentration needed to reduce the growth of treated cells to half that of untreated cells (GI50) values are determined using absorbance readings.
Sellecks Zorifertinib (AZD3759) A été cité par 6 Publications
A Novel Network Pharmacology Strategy Based on the Universal Effectiveness-Common Mechanism of Medical Herbs Uncovers Therapeutic Targets in Traumatic Brain Injury
[ Drug Des Devel Ther, 2024, 18:1175-1188]
Aurora kinase blockade drives de novo addiction of cervical squamous cell carcinoma to druggable EGFR signalling
[ Oncogene, 2022, 10.1038/s41388-022-02256-3]
YH25448, an Irreversible EGFR-TKI with Potent Intracranial Activity in EGFR Mutant Non-Small Cell Lung Cancer
[ Clin Cancer Res, 2019, 25(8):2575-2587]
Brain distribution of a panel of EGFR inhibitors using cassette-dosing in wild-type and Abcb1/Abcg2 deficient mice
[Kim M Drug Metab Dispos, 2019, 10.1124/dmd.118.084210]
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