AZD4547 (Fexagratinib)

N° de catalogueS2801 Lot :S280104

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Données techniques

Formule

C26H33N5O3
Poids moléculaire 463.57 Numéro CAS 1035270-39-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (200.61 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Fexagratinib (AZD4547, ABSK 091) est un nouvel inhibiteur sélectif de FGFR ciblant FGFR1/2/3 avec une IC50 de 0,2 nM/2,5 nM/1,8 nM dans les essais sans cellules, une activité plus faible contre FGFR4, VEGFR2(KDR) et peu d'activité observée contre IGFR, CDK2 et p38. Phase 2/3.
Cibles
FGFR1
(Cell-free assay)		 FGFR3
(Cell-free assay)		 FGFR2
(Cell-free assay)		 KDR
(Cell-free assay)
0.2 nM 1.8 nM 2.5 nM 24 nM
In vitro

Comparé à FGFR1-3, AZD4547 présente une activité plus faible contre FGFR4 avec une IC50 de 165 nM. AZD4547 n'inhibe l'activité de la kinase VEGFR2 (KDR) recombinante qu'avec une IC50 de 24 nM, lors du test de sélectivité in vitro contre un panel diversifié de kinases humaines représentatives. AZD4547 à 0,1 μM n'exhibe aucune activité contre une gamme de kinases recombinantes, y compris ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 et PI3-kinase. De manière cohérente, la sélectivité puissante d'AZD4547 pour FGFR1-3 par rapport à FGFR4, IGFR et KDR est également observée dans les essais de phosphorylation cellulaire. AZD4547 a une puissante activité antiproliférative in vitro uniquement contre les lignées cellulaires tumorales exprimant des FGFR dérégulés tels que KG1a, Sum52-PE et KMS11 avec une IC50 de 18-281 nM, et est inactif contre MCF7 ainsi que plus de 100 lignées cellulaires tumorales supplémentaires. Le traitement par AZD4547 inhibe puissamment la phosphorylation de FGFR et MAPK dans les lignées cellulaires tumorales humaines de manière dose-dépendante. AZD4547 inhibe également puissamment la phosphorylation de FRS2 et PLCγ, des marqueurs en aval de la signalisation FGFR. Notamment, AZD4547 affecte la phosphorylation d'AKT dans les lignées cellulaires mammaires MCF7 et Sum52-PE mais pas dans les lignées KG1a et KMS11. Le traitement par AZD4547 induit significativement l'apoptose dans les cellules Sum52-PE et KMS11, augmente considérablement l'arrêt de G1 mais pas l'apoptose dans les cellules KG1a, et n'a aucun effet sur la distribution du cycle cellulaire ou l'apoptose dans les cellules MCF7.

In vivo

L'administration orale d'AZD4547 à 3 mg/kg deux fois par jour chez des souris porteuses de tumeurs KMS11 entraîne une inhibition significative de la croissance tumorale de 53 % par rapport aux contrôles traités par véhicule, et AZD4547 à 12,5 mg/kg une fois par jour ou 6,25 mg/kg deux fois par jour conduit à une stase tumorale complète, ce qui est associé à une modulation pharmacodynamique proportionnelle à la dose de phospho-FGFR3 et à une prolifération réduite des cellules tumorales KMS11. De plus, l'administration orale d'AZD4547 à 12,5 mg/kg une fois par jour entraîne une inhibition de 65 % de la croissance tumorale dans le modèle de xénogreffe KG1a de fusion FGFR1. À des doses efficaces, AZD4547 ne présente pas d'effets antiangiogéniques. AZD4547 n'a pas d'effet significatif sur la pression artérielle et ne présente donc pas d'activité anti-KDR in vivo. De manière cohérente, une dose de 6,25 mg/kg d'AZD4547 par voie orale deux fois par jour est inactive dans les modèles de xénogreffe sensibles au cédéranib, y compris Calu-6, HCT-15 et LoVo.

Caractéristiques Plus grande sélectivité pour FGFR1-3 par rapport à FGFR4. AZD4547 est actif contre l'activité tyrosine kinase des formes sauvage et mutante de FGFR.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Activité kinase AZD4547

    La capacité d'AZD4547 à inhiber les activités kinase recombinantes humaines de FGFR1-3 est testée en utilisant des concentrations d'ATP égales ou juste inférieures aux Km respectifs.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    KG1a, Sum52-PE, KMS11, and MCF7

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are exposed to various concentrations of AZD4547 for 72 hours. The antiproliferative IC50 values are obtained by MTS proliferation assay. For fluorescence-activated cell sorting (FACS), cells are fixed with 70% ethanol and then incubated with propidium iodide/RNase A labeling solution. Cell cycle profiles are assessed with a FACSCalibur instrument and CellQuest analysis software. For apoptotic analysis, cells and media are gently harvested and centrifuged, followed by washing of cell pellets. Cells are then processed for Annexin V isothiocyanate (FITC) staining and propidium iodide uptake. The proportion of cells staining positive for Annexin V are then assessed with a FACSCalibur instrument and quadrant sorting is done by CellQuest analysis software.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Female swiss derived nude (nu/nu) and severe combined immunodeficient mice (SCID) injected s.c. with LoVo, HCT-15, Calu-6, KMS11 or KG1a

  • Posologies

    1.5-50 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage once daily or twice daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22369928/

Validation du produit par le client

<p>FCM evaluating lung CD11b+/Gr1+ myeloid cells isolated from 4T1 tumor-bearing mice after 20 days of treatment with AZD4547 or control. Statistical significance was assessed by unpaired t test.</p>

Données de [ Cell Physiol Biochem , 2014 , 33(3), 633-45 ]

Treatment of human CECs with of IL-1β (*, P < 0.01) and FGF2 (+, P < 0.01) resulted in enhanced cell migration as measured in a scratch-induced directional migration assay. Cotreatment with AZD4547 (AZD), an antagonist against FGF receptors 1 to 3, abolished the FGF2-enhanced (++, P < 0.01) but not the IL-1β-enhanced (P > 0.05) migration in human CECs. One-way ANOVA: F<sub>(4, 80) </sub>= 512, P < 0.00001, n =17 per sample. Tukey[0.05] = 10.9; HSD[0.01] = 13.1.'/>

Données de [ Mol Cell Biol , 2014 , 34(18), 3535-45 ]

<p>A-431 and ACHN cells that are partially sensitive to the EGFR inhibitor gefitinib were treated with gefitinib, the FGFR inhibitor AZD-4547, or a combination of both. Error bars depict SEM of three experiments. Cell viability and proliferation assays showed that the combination of the drugs was more effective than single compounds.</p>

, , Science, 2017, doi: 10.1126/science.aan4368

<p>(b) Representative pictures of Vim expression in four groups. Bars=20 μm. (c) A box plot graph showing the quantitative evaluation of Vim staining intensity. A plot of a box plot with whiskers extending from the 5th to the 95th percentile of all the score data was used. (d) Representative pictures of Sirius red staining in tumor samples from 32 nude mice. Sirius red staining showed the increased collagen fiber in TGF +AZD group. Bars=100 μm. Percentage of positive area to total area is quantified.</p>

, , Oncogene, 2017, 36(27):3831-3841

Sellecks AZD4547 (Fexagratinib) A été cité par 150 Publications

Circulating tumor cell plasticity determines breast cancer therapy resistance via neuregulin 1-HER3 signaling [ Nat Cancer, 2025, 6(1):67-85] PubMed: 39753722
Harnessing the FGFR2/NF2/YAP signaling-dependent necroptosis to develop an FGFR2/IL-8 dual blockade therapeutic strategy [ Nat Commun, 2025, 16(1):4128] PubMed: 40319089
Dual-parameter tomographic imaging of attenuation and backscattering coefficients for quantitative evaluation of immune cell-mediated cytotoxicity in tumor spheroids [ Theranostics, 2025, 15(18):9399-9414] PubMed: 41041057
Dysregulated lipids homeostasis disrupts CHAC1-mediated ferroptosis driving fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor AZD4547 resistance in gastric cancer [ Redox Biol, 2025, 84:103693] PubMed: 40460553
PI3K-dependent GAB1/Erk phosphorylation renders head and neck squamous cell carcinoma sensitive to PI3Kα inhibitors [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):457] PubMed: 40533463
Abrogation of FGFR signaling blocks β-catenin-induced adrenocortical hyperplasia and aldosterone production [ JCI Insight, 2025, 10(21)e184863] PubMed: 40956622
Aberrant FGF signaling promotes granule neuron precursor expansion in SHH subgroup infantile medulloblastoma [ Elife, 2025, 13RP100767] PubMed: 39835775
STEAP3 promotes triple-negative breast cancer growth through the FGFR1-mediated activation of PI3K/AKT/mTOR signaling [ iScience, 2025, 28(6):112526] PubMed: 40487427
aYAP1-2 contributes to bFGF-induced proliferation In gastric cancer [ Anticancer Drugs, 2025, 36(2):97-103] PubMed: 39625344
Hyperglycemia activates FGFR1 via TLR4/c-Src pathway to induce inflammatory cardiomyopathy in diabetes [ Acta Pharm Sin B, 2024, 14(4):1693-1710] PubMed: 38572108

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