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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
AZD8186 est un inhibiteur puissant et sélectif de PI3Kβ et PI3Kδ avec des IC50 de 4 nM et 12 nM, respectivement. Phase 1.
Cibles
PI3Kβ (Cell-free assay)
PI3Kδ (Cell-free assay)
PI3Kα (Cell-free assay)
4 nM
12 nM
35 nM
In vitro
AZD8186 inhibe puissamment p-Akt dans les cellules MDA-MB-468 sensibles à l'inhibition de PI3Kβ et les cellules Jeko B sensibles à l'inhibition de PI3Kδ avec des IC50 de 3 nM et 4 nM, respectivement. Ce composé montre une activité d'inhibition de la croissance préférée dans la plupart des lignées cellulaires déficientes en PTEN avec un GI50 de <1 μM.
In vivo
Chez les souris nues porteuses de xénogreffes de tumeurs prostatiques PC3 déficientes en PTEN, AZD8186 (100 mg/kg, p.o.) inhibe fortement les niveaux de phosphorylation d'Akt et provoque une inhibition significative de la croissance tumorale. Lorsqu'il est utilisé en association avec l'ABT, ce composé (60 mg/kg, p.o.) entraîne une inhibition complète de la croissance tumorale. Dans les modèles murins de TNBC sans PTEN HCC70 et MDA-MB-468, et les modèles de prostate HID28, cette substance chimique (50 mg/kg, p.o.) inhibe également la croissance des tumeurs. La thérapie combinée utilisant ce composé avec la privation d'androgènes entraîne une régression tumorale durable, qui a persisté après l'arrêt du traitement.
L'inhibition des isoformes de PI3K recombinantes humaines PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ et PI3Kδ est évaluée à l'aide d'un kit Kinase-Glo Plus Assay. Des courbes de concentration-réponse demi-log de 12 points avec une concentration maximale de 100 μM sont construites en distribuant des composés solubilisés dans le DMSO dans des microplaques blanches de 384 puits à liaison moyenne à l'aide d'un Echo 555. 3 μL du PI3K approprié dans un tampon Tris (50 mM Tris pH 7,4, 0,05 % CHAPS, 2,1 mM DTT et 10 mM MgCl2) sont ajoutés. La plaque est couverte et laissée à pré-incuber avec le composé pendant 20 minutes avant l'ajout de 3 μL de solution de substrat contenant du PIP2 et de l'ATP. La réaction enzymatique est arrêtée après 80 minutes par l'ajout de la solution de détection Kinase Glo. Les plaques sont couvertes et incubées pendant 30 minutes à température ambiante avant que le signal de luminescence ne soit lu à l'aide d'un lecteur de plaques PHERAstar. Les concentrations finales de DMSO, d'ATP et de PIP2 dans l'essai sont respectivement de 2 %, 8 μM et 80 μM. Les concentrations finales de PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ et PI3Kδ sont respectivement de 20 nM, 20 nM, 45 nM et 30 nM. Pour PI3Kα, PI3Kβ et PI3Kδ, la concentration d'enzyme active est déterminée comme décrit dans la section de détermination de la limite de liaison étroite de l'essai enzymatique. Pour PI3Kγ, la concentration d'enzyme est déterminée par essai de Bradford. Les valeurs d'IC50 sont calculées à l'aide de Genedata Screener.
Cells are seeded in 96-well plates, at a density to allow for logarithmic growth during the 72 hour assay, and incubated overnight at 37°C, 5% CO2. Cells are treated with AZD8186 (30 to 0.003 μM) for 72 hours and cell proliferation measured by MTS. The CellTiter Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay reagent is used in accordance with the manufacturer’s protocol and Absorbance measured with Tecan Ultra instrument. Pre-dose measurements are made and the concentration needed to reduce the growth of treated cells to half that of untreated cells (GI50) values are determined.
Combined inhibition of CDK4/6 and AKT is highly effective against the luminal androgen receptor (LAR) subtype of triple negative breast cancer
[ Cancer Lett, 2024, 604:217219]
A high-content microscopy drug screening platform for regulators of the extracellular digestion of lipoprotein aggregates by macrophages
[ bioRxiv, 2024, 2024.09.26.615160]
Vertical Inhibition of the RAF-MEK-ERK Cascade Induces Myogenic Differentiation, Apoptosis, and Tumor Regression in H/NRASQ61X Mutant Rhabdomyosarcoma
[ Mol Cancer Ther, 2022, 21(1):170-183]
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