Baricitinib (LY3009104)

Le Baricitinib (LY3009104) inhibe la phosphorylation stimulée par l'IL-6 du substrat canonique STAT3 (pSTAT3) et la production subséquente de la chimiokine MCP-1 avec des valeurs d'IC50 de 44 nM et 40 nM, respectivement, dans les PBMC. Ce composé inhibe également le pSTAT3 stimulé par l'IL-23 avec une IC50 de 20 nM dans les lymphocytes T naïfs isolés. [1]

Le Baricitinib (LY3009104) inhibe la phosphorylation de STAT3 stimulée par l'IL-6 dans le sang total avec une IC50 de 128 nM. Ce composé (10 mg/kg p.o.) devrait inhiber la signalisation JAK1/2 (de ≥50 %) chez les rats pendant environ 8 heures. Il (10 mg/mL, p.o.) inhibe les scores de maladie de manière dose-dépendante chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Ce traitement, comparé au véhicule, inhibe l'augmentation des volumes des pattes arrière pendant les 2 semaines de traitement de 50 % à une dose de 1 mg/kg et de >95 % à des doses de 3 mg/kg ou 10 mg/kg. Le composé, comparé au véhicule, inhibe également le score composite d'infiltration immunitaire, d'œdème et d'apparence du tissu périarticulaire de 27 % à une dose de 1 mg/kg, 64 % à des doses de 3 mg/kg et 82 % à des doses de 10 mg/kg chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Il réduit la résorption osseuse de 15 %, 61 % et 67 % avec l'augmentation du niveau de dose (1, 3 et 10 mg/kg) chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Ce produit chimique (10 mg/kg, quotidiennement pendant 2 semaines, p.o.) entraîne des améliorations radiographiques avec restauration de l'architecture normale et de l'apparence de la cheville et des tarsales chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Il réduit les niveaux de pSTAT3 de manière dose- et temps-dépendante dans le sang périphérique des animaux rAIA. Cet agent (10 mg/mL, p.o.) améliore un score composite de dommages articulaires de 47 % dans le modèle murin CIA. Il (10 mg/kg) réduit le pannus (74 %) et les dommages osseux (78 %) et améliore les dommages cartilagineux (43 %) et les signes d'inflammation (33 %), entraînant une amélioration de 53 % du score global de la maladie dans le modèle murin d'arthrite induite par l'anticorps anti-collagène (CAIA). Le composé (10 mg/kg) inhibe la réponse d'hypersensibilité de type retardé de 48 % dans les modèles CIA et CAIA. [1]

Il est efficace chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active réfractaires aux médicaments modificateurs de la maladie et aux produits biologiques. [2]

Il inhibe préférentiellement JAK1 et JAK2, avec une sélectivité 10 fois supérieure à celle de Tyk2 et 100 fois supérieure à celle de JAK3. Les effets observés de GLPG-0634 sur l'ACR20, bien que dans une étude plus petite, semblent être au moins aussi bons que ceux observés avec le tofacitinib et supérieurs à ceux du Baricitinib, car ce produit chimique n'affecte que modérément les valeurs de l'ACR20 dans les études cliniques de phase IIa. [3]

Il a l'effet secondaire limitant la dose d'induire une anémie qui a été attribuée à ses effets sur JAK2, mais a clairement montré son efficacité. [4]

• Tests biochimiques

  Les tests enzymatiques pour le Baricitinib (LY3009104) sont effectués à l'aide d'un dosage de fluorescence homogène résolu dans le temps avec des domaines kinase recombinants étiquetés par épitope (JAK1, 837-1142 ; JAK2, 828-1132 ; JAK3, 718-1124 ; Tyk2, 873-1187) ou une enzyme pleine longueur (cMET et Chk2) et un substrat peptidique. Chaque réaction enzymatique est réalisée avec ou sans ce composé (dilution en 11 points), l'enzyme JAK, cMET ou Chk2, 500 nM (100 nM pour Chk2) de peptide, de l'ATP (à la Km spécifique de chaque kinase ou 1 mM), et 2,0 % de DMSO dans le tampon de dosage. La valeur IC50 calculée est la concentration de ce composé requise pour l'inhibition de 50 % du signal fluorescent.

• Modèles animaux

  Collagen-induced arthritis (CIA) mice

• Posologies

  10 mg/mL

• Administration

  orally