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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
BMS-911543 est un inhibiteur puissant et sélectif de JAK2 avec une IC50 de 1,1 nM, ~350, 75 et 65 fois plus sélectif pour JAK1, JAK3 et TYK2, respectivement. Phase 1/2.
Cibles
JAK2 (Cell-free assay)
SET-2 (Cell-free assay)
TYK2 (Cell-free assay)
JAK3 (Cell-free assay)
1.1 nM
60 nM
66 nM
75 nM
In vitro
BMS-911543 montre une puissante activité antiproliférative dans les lignées cellulaires SET-2 ainsi que BaF3-V617F modifiées (les deux dépendant de la voie JAK2), avec des valeurs d'IC50 de 60 et 70 nM, respectivement. L'activité antiproliférative de ce composé dans les cellules SET-2 et BaF3-V617F est corrélée à une activité similaire sur le pSTAT5 constitutivement actif (IC50 80 et 65 nM, respectivement). En revanche, les lignées cellulaires non dépendantes de JAK2 (A549, MDA-MB-231, MiaPaCa-2) sont significativement moins sensibles au traitement par l'inhibiteur. L'excellente sélectivité biochimique par rapport à JAK1/3 se traduit par une bonne sélectivité cellulaire et fonctionnelle dans un essai de prolifération des lymphocytes T médiée par l'IL-2 (IC50 990 nM). De plus, les lignées cellulaires qui dépendent d'autres membres de la famille JAK, y compris les cellules CTLL2 et BaF3 parentales stimulées par l'IL-3, montrent une faible activité antiproliférative pour ce produit chimique (IC50 2,9 et 3,5 μM, respectivement).
In vivo
BMS-911543 supprime les niveaux de pSTAT5 (médiés par le JAK2 de type sauvage) par rapport au contrôle du véhicule lorsqu'il est stimulé par la thrombopoïétine (TPO) dans un modèle pharmacodynamique murin. Les réponses sont dose-dépendantes et entraînent une normalisation quasi complète des niveaux de pSTAT5 pendant 18 h à la dose orale la plus élevée de 30 mg/kg. À une dose orale intermédiaire de 10 mg/kg, une réduction d'environ 65% est observée jusqu'à 18 h, tandis qu'à la dose de 5 mg/kg, une réduction d'environ 50% du pSTAT5 est obtenue pendant 8 h. Les réductions de pSTAT5 observées sont corrélées aux expositions de ce composé, avec des valeurs d'AUC0–8h de 23, 41 et 109 μM·h, respectivement, pour des doses de 5, 10 et 30 mg/kg. De plus, ce produit chimique démontre un effet PD puissant et soutenu (2 mg/kg jusqu'à 7 h) en bloquant la formation de pSTAT5 chez les souris greffées avec des cellules SET-2 humaines hébergeant la mutation JAK2-V617F. La biodisponibilité orale absolue en solution est >50% chez les souris, les rats, les chiens et les singes. De plus, l'absorption de ce composé n'est pas significativement affectée par la dissolution des particules (formulation en suspension), avec une biodisponibilité relative (vs solution) d'environ 60% chez les rats et d'environ 100% chez les chiens.
Novel JAK Inhibitors to Reduce Graft-Versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in a Preclinical Mouse Model
[ Molecules, 2024, 29(8)1801]
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