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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
Brilanestrant (GDC-0810, ARN-810) est un puissant liant de l'ER-α (ER-α, IC50 = 6,1 nM ; ER-β, IC50 = 8,8 nM). Ce composé est un antagoniste transcriptionnel complet sans agonisme et présente une bonne puissance et efficacité dans la dégradation de l'ER-α (EC50 = 0,7 nM) et la viabilité des cellules de cancer du sein MCF-7 (IC50 = 2,5 nM) avec une bonne sélectivité par rapport à d'autres récepteurs hormonaux nucléaires.
Cibles
ERα (Cell-free)
ERβ (Cell-free)
6.1 nM
8.8 nM
In vitro
Dans les essais de liaison compétitive par radioligand sans cellule, le Brilanestrant (GDC-0810) se lie à la fois à l'ERα et à l'ERβ avec une faible affinité nanomolaire. Ce composé a peu ou pas d'inhibition contre le CYP1A2, le CYP2D6 ou le CYP3A4 (IC50 > 20 μM), un effet inhibiteur modeste sur le CYP2C9 et le CYP2C19 (IC50 = 2,2 et 3,3 μM respectivement), et une inhibition puissante du CYP2C8 (IC50 de <0,1 μM). Sa sélectivité par rapport à d'autres récepteurs hormonaux nucléaires est également jugée bonne. Dans les essais rapporteurs transcriptionnels pour les récepteurs minéralocorticoïdes (MR), progestérone-A (PR-A), progestérone (PR-B) et glucocorticoïdes (GR), il a une activité minimale (IC50 > 1 μM). Tandis que dans les essais de liaison, il présente peu d'activité envers le récepteur des androgènes (AR ; IC50 > 4 μM) et le GR (IC50 = 0,99 μM). La déplétion d'ERα médiée par GDC-0810 dépend du protéasome 26S. Il antagonise les mutants du domaine de liaison au ligand d'ERα in vitro et in vivo. Dans les essais de liaison compétitive E2 sans cellule qui ont été utilisés pour déterminer la liaison de ce composé aux domaines de liaison au ligand ER.WT, ER.Y537S et ER.D538G, il conserve sa capacité à déplacer puissamment l'E2 du domaine de liaison au ligand, bien qu'avec un IC50 légèrement augmenté (WT : 2,6 nM vs ER.Y537S : 5,5 nM et ER.D538G : 5,4 nM). Il peut concurrencer le peptide co-activateur PGC1α du domaine de liaison au ligand muté, ce qui implique qu'il est capable de provoquer un changement conformationnel 'actif' vers 'inactif' de l'ER mutant, bien qu'avec une réduction d'environ cinq à sept fois de la puissance biochimique par rapport à l'ER de type sauvage.
In vivo
Le Brilanestrant (GDC-0810) présente un profil pharmacocinétique caractérisé par une faible clairance chez différentes espèces et une bonne biodisponibilité (40–60%). Comme on peut s'y attendre pour un acide carboxylique lipophile, le composé est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5% chez différentes espèces) et a un volume de distribution faible à modéré (Vss = 0,2–2,0 L/kg chez différentes espèces). Il démontre une bonne biodisponibilité chez différentes espèces et affiche une activité robuste dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein sensibles et résistants au tamoxifène. Ce composé présente également une activité œstrogénique légère dans les modèles utérins in vitro et in vivo.
MCF-7 cells are trypsinized and washed twice in phenol red free RPMI containing 5% charcoal dextran stripped FBS with 20 mM HEPES and NEAA and adjusted to a concentration of 200000 cells per mL with the same medium. Next, 16 μL of the cell suspension (3200 cells) is added to each well of a poly-D-lysine coated 384-well plate, and the cells are incubated at 37℃ over 4 days to allow the cells to adhere and grow. On day 4, a 10-point, serial 1:5 dilution of Brilanestrant (GDC-0810) is added to the cells in 16 μL at a final concentration ranging from 10−5 M to 5.12 × 10−12 M or 10−6 M to 5.12 × 10−13 M for fulvestrant. At 4 h post compound addition, the cells are fixed by adding 16 μL of 30% formalin to the 32 μL of cells and this compound (10% formalin final concentration) for 20 min. Cells are then washed twice with PBS Tween 0.1% and then permeabilized in PBS 0.1% Triton (50 μL/well) for additional 15 min. The PBS 0.1% triton is decanted, and the cells are washed: LI-COR blocking buffer (50 μL/well) was added, the plate is spun at 3000 rpm, and then the blocking buffer is decanted. Additional LI-COR blocking buffer (50 μL/well) is added, and the cells are incubated overnight at 4℃. The blocking buffer is decanted, and the cells are incubated overnight at 4℃ with SP1 anti-ER rabbit monoclonal antibody diluted 1:1000 in LI-COR blocking buffer/0.1% Tween-20. Wells, which are treated with blocking buffer with Tween but no antibody, are used as a background control. Wells are washed twice with PBS Tween 0.1% to remove free SP1 antibodies, and the cells are incubated at room temp for 60−90 min in LI-COR goat antirabbit IRDyeTM 800CW (1:1000) and DRAQ5 DNA dye diluted in LI-COR blocking buffer containing 0.1% Tween-20 and 0.01% SDS. Cells are then washed with 0.1%Tween-20/PBS three times. Plates are scanned on a LI-COR Odyssey infrared imaging system.
Sellecks Brilanestrant (GDC-0810) A été cité par 2 Publications
G1T48, an oral selective estrogen receptor degrader, and the CDK4/6 inhibitor lerociclib inhibit tumor growth in animal models of endocrine-resistant breast cancer.
[ Breast Cancer Res Treat, 2020, 10.1007/s10549-020-05575-9]
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