Canagliflozin (JNJ-28431754)

N° de catalogueS2760 Lot :S276003

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Données techniques

Formule

C24H25FO5S
Poids moléculaire 444.52 Numéro CAS 842133-18-0
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (197.96 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Canagliflozin (TA 7284, JNJ 28431754) est un inhibiteur de SGLT2 très puissant et sélectif pour hSGLT2 avec une IC50 de 2,2 nM dans un essai sans cellules, présentant une sélectivité 413 fois supérieure à hSGLT1.
Cibles
mSGLT2
(Cell-free assay)		 rSGLT2
(Cell-free assay)		 hSGLT2
(Cell-free assay)
2 nM 3.7 nM 4.4 nM
In vitro Canagliflozin (JNJ 28431754) est un nouveau C-glucoside avec un cycle thiophène. Il inhibe l'absorption de 14C-AMG dépendante du Na+ de manière concentration-dépendante. Ce composé inhibe l'absorption de 14C-AMG dans les cellules CHO-hSGLT1 et mSGLT1 avec des IC50 de 0,7 μM et >1 μM, respectivement. Il inhibe l'absorption facilitée (non liée au Na+) de 2H-2-DG médiée par GLUT dans les myoblastes L6 de moins de 50 %. Dans les ovocytes sham-injectés, Canagliflozin (10 μM) ou phlorizine (3 mM) seuls en présence de 50 μM de DNJ n'affectent pas les courants. Dans les ovocytes injectés avec SGLT3, le DMSO et Canagliflozin 10 μM inhibent les courants induits par le DNJ de 15,6 % et 23,4 %, respectivement.
In vivo Canagliflozin (JNJ 28431754) montre des effets anti-hyperglycémiques prononcés chez les souris KK nourries avec un régime riche en graisses (HF-KK). L'administration orale de ce composé à 30 mg/kg à des rats SD mâles induit une excrétion de glucose sur 24 heures de 3 696 mg pour 200 g de poids corporel. Les études pharmacocinétiques révèlent une exposition beaucoup plus élevée après administration orale. Après des doses intraveineuses et orales de 3 et 10 mg/kg, respectivement, chez des rats SD mâles, l'AUC0−inf, po, t1/2 et la biodisponibilité orale sont déterminées à 35 980 ng·h/mL, 5,2 heures et 85 %, respectivement. Ainsi, l'inhibition de SGLT2 dans les tubules rénaux après administration orale est susceptible de supprimer continuellement la réabsorption du glucose. L'UGE étendue reflèterait d'excellentes propriétés pharmacocinétiques in vivo ainsi qu'une puissance élevée de l'inhibition de SGLT2. Étant donné que la majeure partie du glucose filtré est réabsorbée par SGLT2 dans les tubules rénaux, ce nouveau composé serait utile comme agent antidiabétique. Une administration orale unique à 3 mg/kg a remarquablement réduit les niveaux de glucose sanguin sans influencer la prise alimentaire chez les souris KK hyperglycémiques nourries avec un régime riche en graisses (HF-KK). Il y a une réduction de 48 % du niveau de glucose sanguin par rapport au véhicule à 6 heures. En revanche, il n'affecte que légèrement les niveaux de glucose sanguin chez les souris normoglycémiques. Par conséquent, Canagliflozin contrôlerait l'hyperglycémie dans le traitement du DT2 avec un faible risque d'hypoglycémie.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    L6 cell lines

  • Concentrations

    0-10 μM

  • Temps dincubation

    24 hours

  • Méthode

    The effect of Canagliflozin (JNJ 28431754) on glucose transporter 1 (GLUT1) activity was tested using cells from the rat skeletal muscle cell line, L6. Cells are maintained in Dulbecco's modified Eagle's medium containing 5.6 mM glucose supplemented with 10% fetal bovine serum, are seeded in 24-well plates at a density of 3 × 105 cells/well and cultured for 24 hours in an atmosphere of 5% CO2 at 37 °C. Cells are rinsed twice with Kreb's ringer phosphate HEPES buffer (pH 7.4, 150 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.25 mM MgSO4, 1.25 mM CaCl2, 2.9 mM Na2HPO4, 10 mM HEPES) and are pre-incubated with the solutions of this compound (250 μL, 10 μM) for 5 minutes at room temperature. The transport reaction is initiated by adding 50 μL of 4.5 mM 2-DG (a substrate for GLUTs)/3H-2-DG (0.625 μCi) followed by incubation for 15 minutes at room temperature. The 2-DG uptake is halted by aspiration of the incubation mixture. Cells are immediately washed 3 times with ice-cold PBS. Samples are extracted with 0.3 N NaOH, and radioactivity is determined by liquid scintillation.
Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    KK (HF-KK) mice

  • Posologies

    10 mg/kg

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22355316/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20690635/

Validation du produit par le client

Canagliflozin dose-dependently increases pAMPK and pACC in PC3 cells after 30 min

Données de [ , , Mol Metab, 2016, 5(10):1048-56 ]

Serum lipid and fasting blood glucose levels in Cana- and control-groups after 5 weeks of canagliflozin/vehicle oral administration. Significant reduction in total cholesterol, triglyceride, LDL-cholesterol and fasting blood glucose levels was observed in Cana-group at the end of experimental procedure compared to baseline. Fasting glucose was the only significantly increased parameter observed in the control group at the end of intervention. Data are shown as mean ± SD (***P ≤ 0.001, **P ≤ 0.01)

Données de [ , , Cardiovasc Diabetol, 2018, 17(1):106 ]

Pretreatment of SGLT inhibitors significantly attenuates sodium nitroprusside (SNP)-induced vascular relaxation in pulmonary arteries. A: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in pulmonary arteries (vehicle: 0.05% methanol, phlorizin: 100 µmol/l). Data are means ± SE; n = 4 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. B: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in pulmonary arteries (vehicle: 0.1% DMSO, canagliflozin: 10 µmol/l). Data are means ± SE; n = 3 mice/group. *P < 0.05 vs. vehicle. C: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of phlorizin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 5 mice/group. D: dose-response curves of SNP-induced relaxation in the presence or absence of canagliflozin in coronary arteries. Data are means ± SE; n = 3 mice/group.

Données de [ , , Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2015, 309(9):L1027-36. ]

Dixon plots for canagliflozin inhibition of the enzyme/substrate pairs: (A) UGT1A1/β-EST; (B) HLM/β-EST; (C) UGT1A9+BSA/4MU; (D) UGT1A9+BSA/PRO; and (E) HLM+BSA/PRO. Concentrations of canagliflozin and substrates are corrected for binding to the respective enzyme sources and BSA (0.5% w/v). Points are experimentally derived values (mean of duplicate estimates; < 5% variance), whereas lines are from fitting with eq. 1 (UGT1A9) or eq. 4 (UGT1A1).

Données de [ , , Drug Metab Dispos, 2015, 43(10):1468-76. ]

Sellecks Canagliflozin (JNJ-28431754) A été cité par 34 Publications

Nuclear translocation of metabolic enzyme PKM2 participates in high glucose-promoted HCC metastasis by strengthening immunosuppressive environment [ Redox Biol, 2024, 71:103103] PubMed: 38471282
Canagliflozin reverses doxorubicin-induced cardiotoxicity via restoration of autophagic homeostasis [ Toxicol Appl Pharmacol, 2024, 495:117183] PubMed: 39631538
Canagliflozin primes antitumor immunity by triggering PD-L1 degradation in endocytic recycling [ J Clin Invest, 2023, 133(1)e154754] PubMed: 36594471
Canagliflozin ameliorates hypobaric hypoxia-induced pulmonary arterial hypertension by inhibiting pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation [ Clin Exp Hypertens, 2023, 10.1080/10641963.2023.2278205] PubMed: 37970663
The impact of SGLT2 inhibitors on αKlotho in renal MDCK and HK-2 cells [ Front Endocrinol (Lausanne), 2023, 14:1069715] PubMed: 36967770
Study on the pharmacological mechanisms of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors in obesity-related atrial fibrillation based on network pharmacology and experimental verification [ Ann Transl Med, 2023, 11(8):300] PubMed: 37181345
Systematic identification of biomarker-driven drug combinations to overcome resistance [ Nat Chem Biol, 2022, 10.1038/s41589-022-00996-7] PubMed: 35332332
SGLT2 inhibitor activates the STING/IRF3/IFN-β pathway and induces immune infiltration in osteosarcoma [ Cell Death Dis, 2022, 13(6):523] PubMed: 35662245
Multi-site desmoplastic small round cell tumors are genetically related and immune-cold [ Cell Mol Life Sci, 2022, 79(5):273] PubMed: 35503137
Anti-inflammatory effect of SGLT-2 inhibitors viauric acidand insulin [ Cellular and Molecular Life Sciences, 2022, 273] PubMed: None

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