CC-90003

N° de catalogueS8801 Lot :S880101

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Données techniques

Formule

C₂₂H₂₁F₃N₆O₂

Poids moléculaire

458.44

Numéro CAS

1621999-82-3

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

92 mg/mL (200.68 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

CC-90003 est un inhibiteur irréversible de ERK1/2 avec des IC50s de l'ordre de 10-20 nM et montre une bonne sélectivité de kinase dans un test biochimique de 258 kinases.

Cibles

ERK1

ERK2

In vitro

Dans des essais biochimiques, cellulaires et de spectrométrie de masse portant sur 347 kinases, le CC-90003 a fortement inhibé les activités kinases de ERK1 et ERK2 avec des IC50 dans la plage de 10 à 20 nmol/L et a présenté une bonne sélectivité kinase. Dans un panel d'essais biochimiques sur 258 kinases, une inhibition significative de 213 kinases (<50 % d'inhibition), une inhibition modérée de 28 kinases (50 %-80 % d'inhibition) et une inhibition >80 % de 17 kinases par ce composé ont été observées. Dans un criblage cellulaire de kinases ActivX utilisant la lignée cellulaire de mélanome A375 BRAF V600E-mutant, seulement 5 des 194 kinases (ERK1, ERK2, MKK4, MKK6 et FAK) ont été inhibées à >80 % à 1 mmol/L de cette substance chimique. À la même concentration, aucune inhibition significative (<14 %) n'a été trouvée dans un panel Cerep de 40 enzymes et récepteurs non-kinases. Grâce à nos analyses itératives, seulement 3 kinases, en plus de ERK1/2, ont été inhibées dans les cellules à des concentrations biologiquement pertinentes : KDR, FLT3 et PDGFRa. Les tumeurs avec des mutations BRAF étaient particulièrement sensibles à ce composé. Dans de nombreux cas, mais pas tous, il a eu des effets cytotoxiques dans les lignées cellulaires de cancer du pancréas, de cancer du poumon et de cancer colorectal mutantes KRAS. Il n'inhibe pas significativement la prolifération des fibroblastes pulmonaires normaux ou des cellules épithéliales bronchiques.

In vivo

Dans les études in vivo d'un modèle de xénogreffe HCT-116, le CC-90003 a été bien toléré à différentes doses (12,5 mg b.i.d.-100 mg qd), bien que les doses de 50 mpk b.i.d. et 75 mpk b.i.d. aient entraîné une mortalité entre le 6e et le 18e jour de l'étude. Les deux schémas posologiques (qd et b.i.d.) ont conduit à une inhibition de la croissance tumorale. Ce composé inhibe la croissance tumorale in vivo de trois modèles PDX mutants KRAS.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[1]}	Lignées cellulaires KRAS-mutant cell lines Concentrations -- Temps dincubation 72 h Méthode The cells were plated at a density of 3,000 cells/well in 90 mL of growth media on 96-well clear bottom black-well plates and incubated with overnight under standard cell culture growth conditions at 37 C with 5% CO2. The followinging day, one plate for each cell line was used for "Day 0" cell growth control readout, whereas others were treated with 9-point3-fold dilutions of this compound or combination of compounds, and a DMSO control. Each concentration was tested in triplicate. Cell viability was measured 72 hours later.
Étude animale :^{^[1]}	Modèles animaux Female athymic nude mice inoculated subcutaneously with 5×10⁶ HCT-116 cancer cells Posologies 100 mg/kg qd and 50 mg/kg qd; 25 mg/kg b.i.d. and 12.5 mg/kg b.i.d. Administration orally

Test cellulaire :^{^[1]}

Lignées cellulaires
KRAS-mutant cell lines
Concentrations
--
Temps dincubation
72 h
Méthode
The cells were plated at a density of 3,000 cells/well in 90 mL of growth media on 96-well clear bottom black-well plates and incubated with overnight under standard cell culture growth conditions at 37 C with 5% CO2. The followinging day, one plate for each cell line was used for "Day 0" cell growth control readout, whereas others were treated with 9-point3-fold dilutions of this compound or combination of compounds, and a DMSO control. Each concentration was tested in triplicate. Cell viability was measured 72 hours later.

Étude animale :^{^[1]}

Modèles animaux
Female athymic nude mice inoculated subcutaneously with 5×10⁶ HCT-116 cancer cells
Posologies
100 mg/kg qd and 50 mg/kg qd; 25 mg/kg b.i.d. and 12.5 mg/kg b.i.d.
Administration
orally

Références

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30275173/

Sellecks CC-90003 A été cité par 2 Publications

A drug discovery pipeline for MAPK/ERK pathway inhibitors in C. elegans [ Cancer Res Commun, 2024, 10.1158/2767-9764.CRC-24-0221]	PubMed: 39212544
Targeting ERK induced cell death and p53/ROS-dependent protective autophagy in colorectal cancer [ Cell Death Discov, 2021, 7(1):375]	PubMed: 34864826

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