CCT245737 (SRA737)

N° de catalogueS8253 Lot :S825301

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Données techniques

Formule

C16H16F3N7O
Poids moléculaire 379.34 Numéro CAS 1489389-18-5
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (197.71 mM)
Ethanol 9 mg/mL (23.72 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description CCT245737 (SRA737) est un inhibiteur oralement actif de CHK1 avec une IC50 de 1,4 nM. Il présente une sélectivité >1 000 fois supérieure contre CHK2 et CDK1.
Cibles
Chk1
(Cell-free assay)
1.4 nM
In vitro

Le SRA737 (CCT245737) est un puissant inhibiteur de la CHK1 humaine recombinante avec une IC50 de 1,4 ± 0,3 nM (moyenne ± écart-type, n = 3, essai EZ Reader II). Il présente une sélectivité > 1 000 fois supérieure pour CHK1 par rapport aux kinases fonctionnellement importantes CDK1 et CHK2 (IC50 = 1,26-2,44 et 9,03 μM, respectivement), et au moins une sélectivité 90 fois supérieure contre les kinases à réactivité croisée telles que ERK8, PKD1, RSK1 et 2. Il inhibe puissamment l'activité cellulaire de CHK1 (IC50 30-220 nM) et améliore la cytotoxicité du SN38 dans de multiples lignées cellulaires tumorales humaines et modèles de xénogreffes tumorales humaines. Ce composé peut abroger un arrêt G2/M induit. Il a une perméabilité cellulaire élevée, mesurée par le transport à travers une monocouche cellulaire CaCo2.
In vivo

La biodisponibilité orale de CCT245737 (SRA737) chez la souris est complète (100 %) avec une exposition tumorale étendue. Il montre une activité significative en monothérapie contre un modèle murin de lymphome à cellules B induit par MYC. Une dose i.v. de 10 mg/kg chez des souris BALB/c donne une concentration plasmatique maximale de 4 μmol/L, avec une demi-vie de 2,86 h, une AUC0-∞ de 9,96 μmol.h/L, une clairance plasmatique de 2,1 L/h/kg et un grand volume de distribution (0,19 L). La dose orale équivalente a donné un profil presque identique avec une AUC0-∞ de 10,4 μmol.h/L, montrant une biodisponibilité orale complète (F = 105 %). En un mot, ce composé montre une biodisponibilité orale complète avec une pharmacocinétique linéaire et des rapports tumeur/plasma élevés, cohérents avec une exposition tumorale étendue. Une exposition adéquate du médicament à la tumeur entraîne une activité antitumorale significative.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    The colon tumor cell lines HT29 and SW620, the pancreatic cancer cell line MiaPaCa-2 and the non-small cell lung cancer Calu6 cell line

  • Concentrations

    --

  • Temps dincubation

    96 h

  • Méthode

    Using a 96h (i.e. 4-doublings) Sulforhodamine B (SRB) assay, cytotoxicity of CCT245737 (SRA737) is determined as the drug concentration that gave 50% inhibition of tumor cell proliferation (GI50). Inhibition of its intracellular CHK1 activity is measured using a cell based ELISA for the abrogation of an induced G2 checkpoint (mitosis induction assay, MIA).
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    BALB/c mice

  • Posologies

    10mg/kg(i.v.); 150mg/kg(p.o.)

  • Administration

    i.v. or p.o. administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26295308/

Sellecks CCT245737 (SRA737) A été cité par 9 Publications

Epigenetic targeting of PGBD5-dependent DNA damage in SMARCB1-deficient sarcomas [ bioRxiv, 2024, 2024.05.03.592420] PubMed: 38766189
Cancer-associated FBXW7 loss is synthetic lethal with pharmacological targeting of CDC7 [ Mol Oncol, 2023, 10.1002/1878-0261.13537] PubMed: 37866880
Regulation of CHK1 inhibitor resistance by a c-Rel and USP1 dependent pathway [ Biochem J, 2022, 479(19):2063-2086] PubMed: 36240066
Translational evidence for RRM2 as a prognostic biomarker and therapeutic target in Ewing sarcoma [ Mol Cancer, 2021, 20(1):97] PubMed: 34315482
CHK1 inhibition exacerbates replication stress induced by IGF blockade [ Oncogene, 2021, 10.1038/s41388-021-02080-1] PubMed: 34773074
HCV Activates Somatic L1 Retrotransposition-A Potential Hepatocarcinogenesis Pathway [ Cancers (Basel), 2021, 13(20)5079] PubMed: 34680227
Inhibition of Nuclear Pore Complex Formation Selectively Induces Cancer Cell Death [ Cancer Discov, 2020, CD-20-0581] PubMed: 32988961
Small Molecule Inhibitors and a Kinase-Dead Expressing Mouse Model Demonstrate That the Kinase Activity of Chk1 Is Essential for Mouse Embryos and Cancer Cells [ Life Sci Alliance, 2020, 3(8):e202000671] PubMed: 32571801
Checkpoint kinase-1 inhibition and etoposide exhibit a strong synergistic anticancer effect on chronic myeloid leukemia cell line K562 by impairing homologous recombination DNA damage repair [ Oncol Rep, 2020, 44(5):2152-2164] PubMed: 32901871

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