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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
Le Zoligratinib (Debio-1347, CH5183284, FF284) est un inhibiteur sélectif et oralement disponible de FGFR avec des IC50 de 9,3 nM, 7,6 nM, 22 nM et 290 nM pour FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4, respectivement. Phase 1.
Cibles
FGFR2 (Cell-free assay)
FGFR1 (Cell-free assay)
FGFR3 (Cell-free assay)
FGFR4 (Cell-free assay)
7.6 nM
9.3 nM
22 nM
290 nM
In vitro
Dans un essai basé sur des cellules, CH5183284 empêche l'autophosphorylation de FGFR1, FGFR2 et FGFR3 à des concentrations de 100 à 300 nM dans les lignées cellulaires DMS114 (amplification de FGFR1), SNU-16 (amplification de FGFR2) et KMS11 [translocation t(4;14) et mutation FGFR3 Y373C]. CH5183284 produit ainsi une activité antiproliférative sélective contre les lignées cellulaires cancéreuses présentant des altérations génétiques du FGFR. CH5183284 inhibe également le FGFR2 porteur d'un type de mutation du "gatekeeper" (V564F) qui entraîne une résistance à d'autres inhibiteurs de FGFR.
In vivo
CH5183284 (100 mg/kg/jour, p.o.) montre une activité antitumorale sélective et significative contre les xénogreffes présentant des altérations génétiques de FGFR telles que KG1 (leucémie, fusion FGFR1OP-FGFR1), SNU-16 (cancer gastrique, amplification de FGFR2), MFE-280 (cancer de l'endomètre, mutation FGFR2 S252W), UM-UC-14 (cancer de la vessie, mutation FGFR3 S249C) et RT112/84 (cancer de la vessie, fusion FGFR3-TACC3).
L'activité inhibitrice de CH5183284/Debio 1347 contre le FGFR1 est évaluée à l'aide d'un essai de filtration radiométrique en mesurant l'incorporation de 33Pi avec un compteur à scintillation sur microplaque. Les activités de phosphorylation de LCK, EGFR, KIT, MET, SRC, BRK, FGFR2, Flt3, LTK, INSR, YES, ABL, EPHA2, ZAP70, Fyn, IGF1R, KDR et PDGFR sur des peptides substrats sont déterminées par un essai de fluorescence résolue dans le temps homogène avec l'anticorps anti-phosphotyrosine PT66 marqué LANCE Eu-W1024 selon les méthodes standard. La fluorescence résolue dans le temps est mesurée avec un lecteur de microplaques EnVision HTS. Les activités d'Aurora A, Akt1/PKBα, PKA, Cdk1/cycline B, Cdk2/cycline A, PKCα, PKCβ1 et PKCβ2 sur des peptides substrats sont déterminées par le système IMAP FP Screening Express Progressive Binding. La polarisation de fluorescence est mesurée avec un lecteur de microplaques EnVision HTS.
The cell lines are added to the wells of 96-well plates containing 0.076 to 10,000 nM CH5183284/Debio 1347 and incubated at 37°C. After 4 days of incubation, Cell Counting Kit-8 solution is added and, after incubation for several more hours, absorbance at 450 nm is measured with the iMark Microplate-Reader. The antiproliferative activity is calculated using the formula (1 − T/C) × 100 (%), where T and C represent absorbance at 450 nm of the cells treated with drugs (T) and that of untreated control cells (C). The IC50 values are calculated using Microsoft Excel 2007.
Mice bearing KG1, SNU-16, MFE280, UM-UC-14, RT112/84, or MKN-45 tumors
Posologies
100 mg/kg/day
Administration
p.o.
Références
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25169980/
Sellecks Zoligratinib (Debio-1347) A été cité par 12 Publications
Understanding and Overcoming Resistance to Selective FGFR inhibitors Across FGFR2-Driven Malignancies
[ Clin Cancer Res, 2024, 10.1158/1078-0432.CCR-24-1834]
Novel involvement of PLD-PKCδ-CREB axis in regulating FGF-2-mediated pentraxin 3 production in human nasal fibroblast cells
[ J Cell Physiol, 2021, 10.1002/jcp.30657]
Cross-talk between LAM cells and fibroblasts may influence alveolar epithelial cell behavior in Lymphangioleiomyomatosis
[ Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2021, 10.1152/ajplung.00351.2021]
Diverse Resistance Mechanisms to the Third-Generation ALK Inhibitor Lorlatinib in ALK-Rearranged Lung Cancer.
[ Clin Cancer Res, 2019, 10.1158/1078-0432.CCR-19-1104]
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