Alectinib (CH5424802)

N° de catalogueS2762 Lot :S276204

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Données techniques

Formule

C30H34N4O2
Poids moléculaire 482.62 Numéro CAS 1256580-46-7
Solubilité (25°C)* In vitro 4-Methylpyridine 21 mg/mL (43.51 mM)
DMSO 0.5 mg/mL (1.03 mM)
Water Insoluble
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Alectinib est un puissant inhibiteur d'ALK avec un IC50 de 1,9 nM dans des essais sans cellules, sensible à la mutation L1196M et une sélectivité plus élevée pour ALK que PF-02341066, NVP-TAE684 et PHA-E429.
Cibles
ALK (F1174L)
(Cell-free assay)		 ALK
(Cell-free assay)		 ALK (R1275Q)
(Cell-free assay)
1 nM 1.9 nM 3.5 nM
In vitro La constante de dissociation (KD) de CH5424802 pour ALK, de manière ATP-compétitive, est de 2,4 nM. CH5424802 possède une puissance inhibitrice substantielle contre l'ALK native et la L1196M avec des Ki de 0,83 nM et 1,56 nM, respectivement. CH5424802 prévient l'autophosphorylation de l'ALK dans les cellules de NSCLC NCI-H2228 exprimant EML4-ALK. CH5424802 supprime également la phosphorylation de STAT3 et AKT, mais pas d'ERK1/2. CH5424802 inhibe complètement la phosphorylation de STAT3 au niveau de la Tyr705. CH5424802 est préférentiellement efficace contre les cellules NCI-H2228 exprimant EML4-ALK, mais pas contre les lignées cellulaires NSCLC négatives pour la fusion ALK, y compris les cellules HCC827 (délétion de l'exon 19 de l'EGFR), les cellules A549 (mutant KRAS) ou les cellules NCI-H522 (EGFR sauvage, KRAS sauvage et ALK sauvage) en culture monocouche. CH5424802 déclenche un marqueur apoptotique – l'activation de type caspase-3/7 – dans les sphéroïdes cellulaires NCI-H2228. CH5424802 bloque la croissance de deux lignées de lymphome, KARPAS-299 et SR, avec la protéine de fusion NPM-ALK mais n'influence pas la croissance d'une lignée de lymphome HDLM-2 sans fusion ALK. CH5424802 présente une sélectivité de cible élevée et une activité antiproliférative plus forte contre KARPAS-299. CH5424802 inhibe KAPRAS-299 avec un IC50 de 3 nM, et KDR avec un IC50 de 1,4 μM. La stabilité métabolique de CH5424802 est très élevée.
In vivo L'administration orale de CH5424802 inhibe la croissance tumorale de manière dose-dépendante avec une ED50 de 0,46 mg/kg et une régression tumorale. Le traitement de 20 mg/kg de CH5424802 révèle une régression tumorale rapide de 168 %, le volume tumoral chez n'importe quelle souris est <30 mm3 après 11 jours de traitement (au jour 28), un effet antitumoral puissant est maintenu, et aucune repousse tumorale ne se produit pendant la période de 4 semaines sans médicament. La demi-vie et la biodisponibilité orale de CH5424802 chez la souris sont respectivement de 8,6 heures et 70,8 %. À une dose répétée de 6 mg/kg, les niveaux plasmatiques moyens ont atteint 1,7, 1,5 et 0,3 nM à 2, 7 et 24 heures après la dose, respectivement. L'administration de CH5424802 conduit à la prévention de la croissance tumorale et à la régression tumorale. L'inhibition de la croissance tumorale à 20 mg/kg est de 119 % pour KARPAS-299 et de 104 % pour NB-1 au jour 20. CH5424802 inhibe la phosphorylation de STAT3 de manière dose-dépendante (2–20 mg/kg). Une diminution partielle de la phosphorylation d'AKT est également observée dans les tumeurs xénogreffes traitées au CH5424802.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais d'inhibition de kinase in vitro

    La capacité inhibitrice contre chaque kinase, à l'exception de MEK1 et Raf-1, est évaluée en examinant leur capacité à phosphoryler divers peptides substrats en présence de CH5424802 en utilisant un essai de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps (TR-FRET) ou un essai de polarisation de fluorescence (FP). L'activité inhibitrice contre MEK1 est évaluée par analyse quantitative de la phosphorylation d'un peptide substrat par une protéine ERK2 recombinante en présence de CH5424802. L'activité inhibitrice contre Raf-1 est évaluée en examinant la capacité des kinases à phosphoryler MEK1 en présence de CH5424802.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    NSCLC, A549 and HCC827 cell lines

  • Concentrations

    0-1 μM

  • Temps dincubation

    5 days

  • Méthode

    Cells including NSCLC, A549 and HCC827 are seeded in 96-well plates overnight and incubated with various concentrations of CH5424802 for the indicated time. For spheroid cell growth inhibition assay, cells are seeded on spheroid plates, incubated overnight, and then treated with compound for the indicated times. The viable cells are measured by the Luminescent Cell Viability Assay. Caspase-3/7 assay is evaluated using the Caspase-Glo 3/7 Assay Kit.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    SCID or nude mice bearing NCI-H2228

  • Posologies

    20 mg/kg

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21575866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22225917/

Validation du produit par le client

Sensitivity of the H3122 cell line to ALK inhibitors (crizotinib and alectinib). To examine the sensitivity of ALK inhibitors, used an MTT assay. The experiment was performed in triplicate. (A) Growth inhibitory effect of crizotinib. The H3122 cell line was sensitive to crizotinib under a normoxic state, compared with a hypoxic state. The graphs, mean of independent triplicate experiments; error bars, SD. (B) IC50 of ALK inhibitors. The IC50 values of both inhibitors in the H3122 cell lines were significantly higher under hypoxia than under normoxia (crizotinib, *P=0.028 and alectinib, *P=0.0035). *P<0.05.

Données de [ Int J Oncol , 2014 , 45(4), 1430-6 ]

<p>Western blotting data of NPM/ALK-transformed BaF3 cells, both wild-type and L1196M-mutant, treated with CH5424802 for 4 hours. The blot shows phospho-ALK signal (Y1604), as an indicator of NPM/ALK activation.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

<p>Cell growth data, performed by tritiated thymidine uptake assay, using NPM/ALK wild-type -transformed BaF3 cells.CH5424802 demonstrated a very good ability to block NPM/ALK-transformed BaF3 cells proliferation with an IC50 of 3 nM.</p>

, , Prof. Gambacorti from Università degli Studi di Milano Bicocc

Immunoblot analysis of full-length DCTN1-ALK proteins. An expression vector encoding DCTN1-ALK cDNA was introduced into H1299 lung cancer cells, which do not express endogenous ALK. The transfectants were then exposed to crizotinib and alectinib. Levels of phosphorylation at tyrosine 1604 were determined 24 hours after treatment with 0, 0.2, 1.0, or 5.0 μM of each drug.

Données de [ , , Oncologist, 2017, 22(2):158-164 ]

Sellecks Alectinib (CH5424802) A été cité par 114 Publications

RNase1-driven ALK-activation is an oncogenic driver and therapeutic target in non-small cell lung cancer [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):124] PubMed: 40246819
Targeting proteostasis in multiple myeloma through inhibition of LTK [ Leukemia, 2025, 10.1038/s41375-025-02682-8] PubMed: 40634511
Novel selective strategies targeting the BCL-2 family to enhance clinical efficacy in ALK-rearranged non-small cell lung cancer [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):194] PubMed: 40113795
MED12 mutation induces RTK inhibitor resistance in NSCLC via MEK/ERK pathway activation by inflammatory cytokines [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):314] PubMed: 40833497
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 19(9):2474-2490] PubMed: 40525275
Evaluation and modification of tumor cell isolation techniques from malignant effusions for rapid drug sensitivity testing [ Mol Oncol, 2025, 10.1002/1878-0261.70072] PubMed: 40525275
Ferristatin II protects nucleus pulposus against degeneration through inhibiting ferroptosis and activating HIF-1α pathway mediated mitophagy [ Int Immunopharmacol, 2025, 147:113895] PubMed: 39752759
Efficacy of amivantamab, a bi-specific antibody targeting EGFR and MET, in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer cell lines [ Lung Cancer, 2025, 201:108415] PubMed: 39922174
A high-throughput screening platform to identify MYCN expression inhibitors for liver cancer therapy [ Front Oncol, 2025, 15:1486671] PubMed: 40027135
Brigatinib activates inflammasomes: Implication for immune-related adverse events [ Toxicol Appl Pharmacol, 2025, 498:117310] PubMed: 40122348

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