CX-5461 (Pidnarulex)

Le CX-5461 (Pidnarulex) est trouvé pour inhiber sélectivement la rRNA synthesis (Pol I IC50=142 nM; Pol II IC50 > 25 µM; sélectivité ~200-fold) dans les cellules HCT-116. Cette inhibition sélective est confirmée dans deux autres lignées cellulaires de tumeurs solides humaines; mélanome A375 (Pol I IC50 = 113 nM; Pol II IC50 > 25 µM) et carcinome pancréatique MIA PaCa-2 (Pol I IC50=54 nM; Pol II IC50 ~25 mM). Il possède une sélectivité de 250 à 300 fois pour l'inhibition de la transcription de l'ARNr par rapport à la réplication de l'ADN et à la traduction des protéines. Le composé présente une large puissance antiproliférative dans un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines, mais a un effet minimal sur la viabilité des cellules humaines non transformées. L'EC50 médiane pour toutes les lignées cellulaires testées est de 147 nM, alors que toutes les lignées cellulaires normales ont des valeurs d'EC50 d'environ 5 000 nM. L'évaluation de la réponse dose-dépendante antiproliférative pour les lignées cellulaires HCT-116, A375 et MIA PaCa-2 donne des valeurs d'EC50 de 167, 58 et 74 nM. Il induit l'autophagie et la sénescence dans les cellules cancéreuses de tumeurs solides, plutôt que l'apoptose, par un processus indépendant de p53. [1]

CX-5461 (Pidnarulex) est biodisponible par voie orale et démontre une activité antitumorale in vivo contre les tumeurs solides humaines dans des modèles de xénogreffes murines. Ce composé démontre un TGI significatif de MIA PaCa-2 avec un TGI égal à 69% au jour 31. De même, il démontre un TGI significatif de A375 avec un TGI égal à 79% au jour 32. [1]

• Essai de transcription Pol I et Pol II

  Deux transcrits d'ARN de courte durée de vie (demi-vies ~20-30 minutes), l'un produit par la Pol I et l'autre par la Pol II, sont quantifiés par qRT-PCR comme mesure des effets liés au CX-5461 (Pidnarulex) sur la transcription. Le pré-ARNr 45S a servi de transcrit Pol I et l'ARNm du proto-oncogène c-myc a servi de transcrit Pol II comparateur. La transcription des Pol I et Pol II est connue pour être affectée par le stress cellulaire général. Pour minimiser les effets potentiels d'un tel stress, les cellules sont exposées aux agents testés pendant une courte période de temps (2 heures) seulement. Ce temps est suffisant pour que ces transcrits soient réduits de plus de 90 % si ce composé affecte leur synthèse.

• Lignées cellulaires

  panel of cancer and normal cell lines

• Concentrations

  0-2 μM

• Temps dincubation

  96 hours

• Méthode

  Cells are plated on 96-well plates and treated the next day with dose response of CX-5461 (Pidnarulex) for 96 hours. Cell viability is determined using Alamar Blue and CyQUANT assays

• Modèles animaux

  5 × 10⁶ MIA Paca-2 and A375 cancer cells are subcutaneously inoculated in the right flank of 5- to 6- week-old female athymic mice

• Posologies

  50 mg/kg

• Administration

  CX-5461 is administered orally once daily or every 3 days.