dBET6

dBET6 est un dégradeur des bromodomaines BET hautement perméable aux cellules. Il est puissant dans la plupart des lignées cellulaires cancéreuses. Ce composé présente une puissance cellulaire fortement accrue avec une dégradation évidente dans la gamme sub-nanomolaire. Un traitement avec 100 nM de cette substance chimique entraîne une dégradation de BRD4 après 1 heure, provoquant une régulation négative subséquente de c-MYC et l'induction de l'apoptose. Il perturbe l'élongation de la transcription productive globale. Son traitement conduit à une diminution généralisée des niveaux d'ARNm à l'état stationnaire, mais un impact incommensurable a été observé sur l'expression des membres du circuit régulateur central des facteurs de transcription leucémogènes. L'effondrement de la machinerie transcriptionnelle centrale provoqué par la dégradation de BET précède une réponse apoptotique robuste, d'une signification translationnelle apparente[1].

dBET6 est bien toléré. Après traitement avec ce composé, une réduction significative de la charge leucémique est observée dans un modèle murin disséminé de T-ALL. De plus, les souris traitées avec cette substance chimique (7,5 mg/kg BID) présentent un bénéfice de survie significatif par rapport aux souris traitées avec le véhicule témoin ou JQ1 (20 mg/kg QD)[1].

• Lignées cellulaires

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression

• Concentrations

  0.05, 0.1, 0.5, 1 μM

• Temps dincubation

  3 hr

• Méthode

  MOLT4 cells deficient in CRBN expression are treated with various concentrations of either dBET1 or dBET6 for 3 hr. Cells are collected by centrifugation, washed once with PBS and transferred into PCR tubes, spun down and incubated at 47.5°C for 3 min. After a subsequent incubation for 3 min on 25°C, cells are lysed by addition of 30 µL lysis buffer and three repeated freeze-thaw cycles using liquid nitrogen.

• Modèles animaux

  Male CD-1 mice

• Posologies

  10 mg/kg

• Administration

  i.p.