Derazantinib

N° de catalogueS8609 Lot :S860902

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Données techniques

Formule

C29H29FN4O
Poids moléculaire 468.57 Numéro CAS 1234356-69-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (198.47 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 4.650mg/ml (9.92mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 93 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 0.465mg/ml (0.99mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 9.3 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Derazantinib est un inhibiteur biodisponible par voie orale du fibroblast growth factor receptor (FGFR) avec des valeurs IC50 de 1,8 nM pour FGFR2, et de 4,5 nM pour FGFR1 et 3, montrant une puissance plus faible pour FGFR4 (IC50=34 nM). Il inhibe également RET, DDR2, PDGFRβ, VEGFR et KIT.
Cibles
FGFR2
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)		 DDR2
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 PDGFRβ
(Cell-free assay)		 Voir plus
1.8 nM 3 nM 3.6 nM 4.1 nM 4.1 nM
In vitro

ARQ-087 présente une activité anti-proliférative dans les lignées cellulaires dont la croissance est régulée par une dérégulation de FGFR, y compris les amplifications, les fusions et les mutations. Des études de cycle cellulaire dans des lignées cellulaires présentant des niveaux élevés de protéine FGFR2 montrent une relation positive entre l'arrêt du cycle cellulaire en phase G1 induit par ARQ 087 et l'induction ultérieure de l'apoptose. ARQ 087 inhibe l'autophosphorylation de FGFR1 et FGFR2 de manière dose-dépendante. Dans les cellules Cos-1 surexprimant FGFR1, FGFR2, FGFR3 et FGFR4 pleine longueur, ARQ 087 inhibe leur phosphorylation avec des valeurs EC50 de < 0,123 μM, 0,185 μM, 0,463 μM, >10 μM respectivement. ARQ 087 inhibe la kinase FGFR par un mécanisme compétitif de l'ATP et est capable d'inhiber les formes inactive et pleinement active de la kinase FGFR. Par conséquent, ARQ 087 retarde l'activation de FGFR en inhibant son autophosphorylation, ainsi qu'en inhibant la kinase active phosphorylée.
In vivo

ARQ 087 atténue la signalisation de FGFR dans les tumeurs xénogreffées humaines SNU-16, entraînant une réduction de phospho-FGFR, phospho-FRS2-α et phospho-ERK, tandis que la protéine FGFR2 totale n'est pas affectée. ARQ 087 est efficace pour inhiber la croissance tumorale in vivo dans les modèles de tumeurs xénogreffées SNU-16 et NCI-H716 altérées par FGFR2, avec des amplifications et des fusions géniques. ARQ 087 a démontré une efficacité dans plusieurs modèles de xénogreffes in vivo et a été bien toléré à des doses allant jusqu'à 75 mg/kg.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Détermination du Ki et du mode d'inhibition

    L'activité inhibitrice de la kinase d'ARQ 087 a été déterminée pour les protéines recombinantes FGFR1 ou FGFR2 en utilisant un substrat peptidique PYK2 biotinylé et de l'ATP. ARQ 087 a été titré dans du DMSO en utilisant un schéma de dilution en 3 étapes, puis dilué 10 fois dans de l'eau désionisée pour une concentration finale de DMSO de 10 %. Un volume (2,5 μL) de ces dilutions ou du véhicule a été ajouté à chaque puits d'une plaque de réaction. FGFR1 ou FGFR2 a été ajouté au tampon d'essai (50 mM Tris, pH 8,0, 0,02 mg/mL BSA, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10 % glycérol, 0,1 mM Na3PO4, 1 mM DTT) dans chaque puits dans un volume de 17,5 μL pour une concentration finale de 0,50 ou 0,25 nM, respectivement. Après une période de pré-incubation de 30 minutes, de l'ATP et du substrat ont été ajoutés dans le tampon d'essai (5 μL) pour des concentrations finales de 0 à 1 000 μM d'ATP et 80 nM de PYK2 biotinylé, pour un volume de réaction final de 25 μL. Les plaques ont été incubées pendant 60 minutes à température ambiante, puis stoppées dans l'obscurité par l'ajout de 10 μL de mélange d'arrêt/détection préparé dans le tampon d'essai contenant de l'EDTA, des billes donneuses de streptavidine AlphaScreen™ et des billes acceptrices P-TYR-100 pour des concentrations finales de 10 mM d'EDTA et 500 ng/puits de billes donneuses et acceptrices AlphaScreen™. Les plaques d'essai ont été incubées pendant 60 minutes à température ambiante dans l'obscurité, et les plaques ont été lues sur un lecteur de plaques multifonctions Perkin Elmer, Envision (longueur d'onde d'excitation : 640 nm, longueur d'onde d'émission : 570 nm). L'effet de la concentration enzymatique a été appliqué pour les inhibiteurs à liaison forte, et si nécessaire, les valeurs IC50 ont été converties en valeurs Ki si la concentration enzymatique était supérieure aux valeurs IC50 dans les conditions d'essai utilisées.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    NCI-H716 and SNU-16 cells

  • Concentrations

    0.1 μM or 1 μM

  • Temps dincubation

    24 or 72 hours

  • Méthode

    Cells are plated and incubated at 37°C overnight and subsequently treated with 0.1 μM or 1 μM of ARQ 087 for 24 or 72 hours. The cells were fixed and stained with Cycletest Plus Reagent kit and cell cycle profiles were analyzed using a FACS Calibur flow cytometer.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    female NCr nu/nu mice (SNU-16) or CB17 SCID mice (NCI-H716)

  • Posologies

    0, 25, 50, and 75 mg/kg

  • Administration

    oral administration

Références

  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5023172/

Sellecks Derazantinib A été cité par 4 Publications

Understanding and Overcoming Resistance to Selective FGFR inhibitors Across FGFR2-Driven Malignancies [ Clin Cancer Res, 2024, 10.1158/1078-0432.CCR-24-1834] PubMed: 39226398
Resistance to Selective FGFR Inhibitors in FGFR-Driven Urothelial Cancer [ Cancer Discov, 2023, 13(9):1998-2011] PubMed: 37377403
Intracellular FGF1 protects cells from apoptosis through direct interaction with p53 [ Cell Mol Life Sci, 2023, 80(10):311] PubMed: 37783936
Carcinoma of unknown primary: Molecular tumor board-based therapy [ CA Cancer J Clin, 2022, 2(6):510-523.] PubMed: 36006378

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