GSK1349572 (Dolutegravir)

N° de catalogueS2667 Lot :S266702

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Données techniques

Formule

C20H19F2N3O5
Poids moléculaire 419.38 Numéro CAS 1051375-16-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 83 mg/mL (197.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans l'ordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations d'un lot à l'autre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le dolutégravir est un inhibiteur de l'intégrase du VIH liant deux métaux, avec une IC50 de 2,7 nM dans un essai sans cellules, et une activité modeste contre les mutants signatures Y143R, Q148K, N155H et G140S/Q148H résistants au raltégravir.
Cibles
HIV integrase
(Cell-free assay)
2.7 nM
In vitro

Dolutegravir (GSK1349572) shows a potent inhibitory effect on nine clinical isolates from integrase inhibitor-naive HIV-2-infected patients with EC50 ranging from 0.2 nM to 1.4 nM.

In vitro, it inhibits recombinant HIV-1 integrase-catalyzed strand transfer with an IC50 of 2.7 nM. Furthermore, this compound potently inhibits HIV replication in cells such as peripheral blood mononuclear cells (PBMCs), MT-4 cells, and CIP4 cells infected with a self-inactivating PHIV lentiviral vector, with EC50 values of 0.51 nM, 0.71 nM, and 2.2 nM, respectively.

In vitro, it also exhibits potent activity against five different nonnucleoside reverse transcription inhibitor-resistant or nucleoside reverse transcription inhibitor-resistant viruses, with EC50 ranging from 1.3 nM to 2.1 nM. Similarly to its activity against wild-type virus, it shows equivalent efficacy against two protease inhibitor-resistant viruses, with EC50 values of 0.36 nM and 0.37 nM, respectively.
In vivo

Dolutegravir (GSK1349572), a first-line antiretroviral drug (ARV) used in combination therapy for HIV-1, inhibits MMP activity and has the potential to affect prenatal and postnatal neurodevelopment.
Caractéristiques Un inhibiteur de transfert de brin de l'Integrase du VIH de nouvelle génération et à liaison à deux métaux.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[2]
  • Essai de transfert de brin in vitro

    Les puissances inhibitrices de Dolutegravir (GSK1349572) et d'autres INI sont mesurées dans un essai de transfert de brin utilisant l'intégrase du VIH recombinante. Un complexe d'intégrase et de billes de dosage de proximité par scintillation (SPA) recouvertes de streptavidine-ADN donneur biothinylé prétraité est formé en incubant 2 μM d'intégrase recombinante purifiée avec 0,66 μM de billes SPA recouvertes de streptavidine-ADN donneur biothinylé de 4 mg/mL dans 25 mM d'acide morpholinepropanesulfonique de sodium (MOPS) (pH 7,2), 23 mM de NaCl et 10 mM de MgCl2 pendant 5 minutes à 37 °C. Ces billes sont centrifugées et préincubées avec des INI dilués pendant 60 minutes à 37 °C. Ensuite, un substrat d'ADN cible marqué au 3H est ajouté pour donner une concentration finale de 7 nM de substrat, et le mélange réactionnel de transfert de brin est incubé à 37 °C pendant 25 à 45 minutes, ce qui permet une augmentation linéaire du transfert de brin de l'ADN donneur à l'ADN cible radiomarqué. Le signal est lu à l'aide d'un lecteur de plaques de scintillation Wallac MicroBeta.
Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    MT-4

  • Concentrations

    0 to 10 μM

  • Temps d'incubation

    4 days or 5 days

  • Méthode

    Exponentially growing MT-4 cells at a density of 500,000 or 600,000/mL are infected with HIV-1 strain IIIB at a viral multiplicity of infection of 0.001 or a 50% tissue culture infective dose of 4 to 10. The cells are then aliquoted to 96-well plates in the presence of varying concentrations of Dolutegravir (GSK1349572). After incubation for 4 or 5 days, antiviral activity is determined by a cell viability assay that either measured bioluminescence with a CellTiter-Glo luminescent reagent or measured absorbance at 560 and 690 nm using the yellow tetrazolium MTT reagent [3-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide].
Étude animale :

[3]
  • Modèles animaux

    C3H/HeJ mice

  • Posologies

    50 mg/kg

  • Administration

    o.g.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20827161/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21115794/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34390469/

Validation du produit par le client

Strand transfer was carried out with RSV IN(1-269) (4 uM) and GU320R(2 uM)in the presence of 50mM NDSB201. Increasing concentrations of STIs were added as indicated at the top; DTG(Dolutegravir) in lanes 3-5, MK-2048 in lanes 6-8, and RAL in lanes 9-11. No STI was present in lane 2, and lane 1 contains the molecular weight markers. Strand transfer products and ODN substrate are identified on the right. CHS, circular half-site; OC target and SC target, open circular and supercoiled target DNA, respectively.

Données de [ J Biol Chem , 2014 , 289(28), 19648-58 ]

qPCR kinetics of 2-LTRc and integrated DNA forms during a single round of HIV replication in the presence of inhibitors. MT4cells were infected with HIV-1 in the absence (DMSO) or in the presence of 100 nM EFV, 500 nM RAL, 500 nM DTG, 10 μM RDS1611, 10 μM RDS1644, 10 μM RDS1823 added at the time of infection (black bar) or 16 h p.i. (grey bar). Samples were analyzed for (A) total viral DNA at 24 h and (B) 2-LTRc and (C) integrated viral DNA at 48 h. The graph represents the average and standard deviation of three independent experiments. Significant at: p value < 0.05 (*); p value < 0.01 (**); p value < 0.001 (***); p value < 0.0001 (****).

Données de [ , , Antiviral Res, 2016, 134:236-243 ]

Comparison of the activity of dolutegravir (DTG), raltegravir (RAL), and elvitegravir (EVG) against wild-type HIV-2ROD9. The number of independent determinations (n) for each strain is shown below the x-axis. No cytotoxic effects were observed in dolutegravir-treated MAGIC-5A cultures at concentrations as high as 10,000 nM.

Données de [ , , Retrovirology, 2015, 10.1186/s12977-015-0146-8 ]

Selleck's GSK1349572 (Dolutegravir) A été cité par 42 Publications

Ultra-long-actingremovabledrugdeliverysystemforHIVtreatmentandprevention [ NatureCommunications, October8, 2018, 4156]
ActivationofPERK-ATF4-CHOPpathwayasanoveltherapeuticapproachforefficienteliminationofHTLV-1-infectedcells [ BloodAdvances, May12, 2020, 1845-1858]
EffectsofInjectionVolumeandRouteofAdministrationonDolutegravirInSituFormingImplantPharmacokinetics [ Pharmaceutics, March11, 2022, 615]
Invitroactivityofdolutegraviragainstwild-typeandintegraseinhibitor-resistantHIV-2 [ Retrovirology, February5, 2015, 10]
ExvivoantiretroviralpotencyofnewerintegrasestrandtransferinhibitorscabotegravirandbictegravirinHIV-1non-Bsubtypes [ AIDS, February20, 2018, 469-476]
Timed chromatin invasion during mitosis governs prototype foamy virus integration site selection and infectivity [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(10)gkaf449] PubMed: 40448500
Cognate antigen engagement induces HIV-1 expression in latently infected CD4+ T cells from people on long-term antiretroviral therapy [ Immunity, 2024, 57(12):2928-2944.e6] PubMed: 39612916
HMGB1 Expression Levels Correlate with Response to Immunotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer [ Lung Cancer, 2024, 15:55-67] PubMed: 38741920
Overexpression of TRPV1 activates autophagy in human lens epithelial cells under hyperosmotic stress through Ca2+-dependent AMPK/mTOR pathway [ Int J Ophthalmol, 2024, 17(3):420-434] PubMed: 38721513
Biological and Structural Analyses of New Potent Allosteric Inhibitors of HIV-1 Integrase [ Antimicrob Agents Chemother, 2023, 67(7):e0046223] PubMed: 37310224

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