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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
EAI045 est un inhibiteur allostérique qui cible les mutants d'EGFR résistants aux médicaments sélectionnés, mais épargne le récepteur de type sauvage.
Cibles
EGFR mutants
In vitro
EAI045 inhibe puissamment la phosphorylation de l'EGFR Y1173 dans les cellules H1975 (concentration efficace moitié maximale (EC50)=2nM), mais pas dans les cellules HaCaT, une lignée cellulaire de kératinocytes avec un EGFR de type sauvage. Malgré une puissante inhibition de l'EGFR mutant, ce composé ne montre aucun effet anti-prolifératif dans les lignées cellulaires H1975 et H3255 à des concentrations aussi élevées que 10μM. Il inhibe le mutant L858R/T790M avec une IC50 de 3 nM. Cependant, ce composé n'est pas capable d'abolir complètement l'autophosphorylation de l'EGFR dans la lignée cellulaire NSCLC H1975 hébergeant le mutant L858R/T790M. Les mutants défectueux/indépendants de la dimérisation y sont nettement plus sensibles. Puisque la dimérisation de l'EGFR est requise pour l'activation de l'enzyme kinase, ce produit chimique peut être actif contre une sous-unité d'un hétérodimère/dimère asymétrique d'EGFR.
In vivo
Des études pharmacocinétiques chez la souris avec EAI045 révèlent une concentration plasmatique maximale de 0,57 μM, une demi-vie de 2,15 h et une biodisponibilité orale de 26 % après une dose de 20 mg/kg. Lorsqu'il est combiné au cétuximab qui bloque la dimérisation de l'EGFR, ce composé réduit considérablement la croissance tumorale dans un modèle murin de cancer du poumon induit par le mutant L858R/T790M. Les souris traitées uniquement avec ce produit chimique ne répondent pas. En combinaison avec le cétuximab, il induit également une réduction marquée de la tumeur dans le modèle murin portant L858R/T790M/C797S, un mutant connu pour être résistant à tous les TKI de l'EGFR de troisième génération. Ce composé et le cétuximab présentent une synergie mécanistique.
H1975, H3255 and HaCaT cell lines are plated in solid white 384-well plates at 500 cells per well in 10% FBS RPMI penicillin/streptomycin media. Using a Pin Tool, 50 nl of serial diluted compounds are transferred to the cells. After 3 days, cell viability is measured.
EGFR(TL) (bearing L858R/T790M point mutations) and EGFR(TD) (bearing exon19del/T790M point mutations) mice
Posologies
60 mg/kg
Administration
by oral gavage
Références
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27251290/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27448564/
Sellecks EAI045 A été cité par 2 Publications
Synthesis and preclinical evaluation of [11C]EAI045 as a PET tracer for imaging tumors expressing mutated epidermal growth factor receptor
[ EJNMMI Res, 2024, 14(1):19]
An UPLC-MS/MS method for the determination of EAI045 in plasma and tissues and its application to pharmacokinetic and distribution studies in rats.
[ Pharmazie, 2018, 73(11):630-634]
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