ENMD-2076 L-(+)-Tartaric acid

N° de catalogueS2018 Lot :S201801

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Données techniques

Formule

C25H31N7O6
Poids moléculaire 525.56 Numéro CAS 1291074-87-7
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (190.27 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 30.000mg/ml (57.08mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description ENMD-2076 L-(+)-Tartaric acid est l'acide tartrique de ENMD-2076, avec une activité sélective contre Aurora A et Flt3 avec des IC50 de 14 nM et 1,86 nM, 25 fois plus sélectif pour Aurora A que Aurora B et moins puissant envers VEGFR2/KDR et VEGFR3, FGFR1 et FGFR2 et PDGFRα. Phase 2.
Cibles
FLT3 RET Aurora A VEGFR3/FLT4 Src Voir plus
1.86 nM 10.4 nM 14 nM 15.9 nM 20.2 nM
In vitro ENMD-2076 indique une activité contre plusieurs kinases impliquées dans l'Angiogenesis, y compris FLT3, RET, FLT4/VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R/FMS, LCK, VEGFR2/KDR, FGFR1/2 et PDGFRα avec des IC50 allant de 1,86 à 120 nM. ENMD-2076 inhibe la croissance d'un large éventail de lignées cellulaires de tumeurs solides humaines et de cancers hématopoïétiques avec des IC50 allant de 0,025 à 0,7 μM, ce qui induit l'apoptose et l'arrêt en phase G2/M. ENMD-2076 induit la régression ou l'inhibition complète de la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes tumorales dérivés de lignées cellulaires de cancer du sein, du côlon, du mélanome, de la leucémie et du myélome multiple. ENMD-2076 est le sel L (+)-tartrate de ENMD-981693. ENMD-2076 montre une cytotoxicité significative contre les lignées cellulaires de myélome (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) et les cellules primaires avec des IC50 de 2,99 à 7,06 μM, ce qui induit l'apoptose. ENMD-2076 indique une faible cytotoxicité envers les progéniteurs hématopoïétiques. ENMD-2076 inhibe la voie phosphoinositide 3-kinase/Akt et régule à la baisse la survivine et l'inhibiteur d'apoptose lié à l'X. ENMD-2076 inhibe également les kinases Aurora A et B et induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M.
In vivo ENMD-2076 a des effets inhibiteurs soutenus sur l'activation de Flt3 ainsi que de VEGFR2/KDR et FGFR1/2 dans le modèle de xénogreffe HT29. ENMD-2076 pourrait prévenir la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et faire régresser les vaisseaux formés dans le modèle de xénogreffe MDA-MB-231. Le traitement oral avec ENMD-2076 (50, 100, 200 mg/kg par jour) inhibe la croissance tumorale dans les xénogreffes de plasmacytome humain H929, avec une réduction significative de la phospho-Histone 3 (pH3), du Ki-67 et de l'Angiogenesis, ainsi qu'une augmentation significative de la caspase-3 clivée.
Caractéristiques Molécule multifonctionnelle : multi-cible, activité anti-proliférative, pro-apoptotique et anti-angiogénique.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais de kinase

    Les enzymes kinases Aurora A et B recombinantes et les kits d'essai kinase PanVera Z'-Lyte appropriés sont achetés. Les essais sont réalisés dans un tampon d'essai kinase (50 mM de HEPES, pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 5 mM d'EGTA, 0,05% de Brij-35) supplémenté avec 2 mM de DTT. Les activités sont déterminées à une concentration d'ATP équivalente au Km apparent pour chaque enzyme, et à une concentration d'enzyme qui entraîne environ 30% de phosphorylation du substrat peptidique après 1 heure. Les courbes dose-réponse de l'activité enzymatique relative en fonction de la concentration de ENMD-2076 sont tracées avec Grafit et utilisées pour calculer les valeurs d'IC50. La puissance de la base libre de ENMD-2076 contre un panel sélectionné de 100 enzymes kinases est déterminée à l'aide du service de profilage kinase SelectScreen. Les concentrations d'ATP sont au Km apparent pour chaque enzyme ou à 100 μM si le Km apparent ne pouvait pas être atteint. Le pourcentage d'inhibition est déterminé à une concentration de base libre de ENMD-2076 de 1 μM ; pour les kinases où une inhibition significative est notée, les valeurs d'IC50 sont déterminées en générant des courbes dose-réponse complètes en 10 points.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    Human leukemia cell lines including MV4;11, U937, Kasumi, MO7e, HL-60, TF-1, Jurkat, K562, THP-1, Hel 92.1.7; Solid tumor cell lines and HUVEC including PANC-1, HCT116, A549, HT-29, MCF7, PC-3, BXPC-3 and HUVEC

  • Concentrations

    ~125 μM

  • Temps dincubation

    48 or 96 hours

  • Méthode

    The antiproliferative effect of ENMD-2076 on adherent tumor cell lines is measured by plating 500 cells per well in a 96-well plate and incubating with ENMD-2076 for 96 hours. Cellular proliferation is measured using the sulforhodamine B assay. The leukemia-derived, nonadherent cell lines are assayed by plating 5 × 103 cells per well in a 96-well plate. The cells are incubated with ENMD-2076 for 48 hours and then survival is assayed using the Alamar Blue reagent. To measure the effect of ENMD-2076 on VEGF- and fibroblast growth factor (FGF)-induced proliferation of human umbilical vein endothelial cell (HUVEC), cells are serum starved for 6 hours, then treated with ENMD-2076 free base, and stimulated with 5 ng/mL bFGF or 25 ng/mL VEGF (R and D Systems) for 72 hours. Cell proliferation is measured using WST-
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Tumor models including HCT-116, HT29, CT-26, A375, MDA-MB-231, H929, OPM-2, MV4;11 and HL60 are established in CB.17 SCID or NCr nude mice.

  • Posologies

    ~300 mg/kg

  • Administration

    Administered orally

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20560971/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21177375/

Validation du produit par le client

<p>Breast cancer cells line MDA-MB-231 were treated with the indicated concentrations of ENMD-2076.</p> <div> <div> </div> </div> <p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>ENMD-2076 has benn tested it on two different neurobiastoma cell lines(SK-N-BE(2) and CHP-134),being calculated the IC50 by a WST-1(Roche) proliferation assay, as shown in the table below. Its in vitro activity is in the micromolar range and has a comparable effect on both lines.VX-680 was used as standard, and it proved more potent on CHP-134 cells.</p> <div> <div> </div> </div> <p> </p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta ,University of Trento

<p>Neurospheres were obtained growing CHP-134 cells in a selective medium (DMEMF12, B27, EGF, bFGF, L-Glut). The cells were grown in 96-well plates to confluence and treated with ENMD-2076 for 24 h. The toxic effect was measured by a WST-1 chromogenic assay. It appears that the bulk cell line is more sensitive to treatment that the neurospheres.</p> <div> <div> </div> </div> <p> </p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta ,University of Trento

<p>SDS-PAGE of CHP-134 cells extracts after 24 h exposure to the indicated drug and concentration. N-myc levels were evaluated and compared to beta actin used as house-keeping protein. Aurora A blockade seems to diminish N-myc expression or stability.</p>

, , Dr. Antonino Maria Sparta, University of Trento

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