Fimasartan

Le Fimasartan est un antagoniste sélectif du récepteur AT1. La concentration qui inhibe la liaison de [125I]Ang II au récepteur AT1 de la corticosurrénale de rat de 50 % (IC50) est de 0,13 nM. Ce composé atténue puissamment la mort apoptotique myocardique dans les cœurs de rat reperfusés et les cellules H9c2. Il pourrait atténuer les dommages mitochondriaux associés à la minimisation de la réduction de Bcl-2 et liés à la réduction de p53 et à l'activation d'Akt et de GSK-3β, et inhiber la surcharge mitochondriale en Ca2+ en supprimant l'I_Ca,L et MCU[2].

Dans divers modèles animaux, y compris les rats hypertendus rénaux, les rats spontanément hypertendus et les chiens Beagle, le fimasartan réduit efficacement la pression artérielle de manière dose-dépendante après administration orale et intraveineuse unique ou répétée. Ce composé n'affecte pas le comportement général, la fréquence respiratoire ou le volume courant chez les animaux de laboratoire, et ne présente aucun effet indésirable dans le test hERG (human ether-a-go-go-related gene) ou l'étude télémétrique chez le singe. Un certain nombre d'études de toxicité générale, de toxicité cancérogène, de toxicité génétique et de toxicité sur le développement, administrées par voie orale ou intraveineuse chez diverses espèces, y compris les souris, les rats, les singes et les chiens, ont été menées et ces résultats précliniques démontrent la sécurité et la tolérabilité de cette substance chimique pour une utilisation clinique à long terme et offrent des marges de sécurité suffisantes pour soutenir la dose thérapeutique humaine attendue. Il est rapidement absorbé après administration orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) variant de 0,5 à 3 h et la demi-vie terminale (t_1/2) étant de 5 à 16 h à des doses de 20 à 480 mg chez des sujets sains. Des résultats similaires sont obtenus chez les patients atteints d'hypertension, c'est-à-dire que le Tmax varie de 0,5 à 1,3 h et la t_1/2 est de 7 à 10 h après l'administration de ce composé à des doses de 20 à 180 mg dans l'étude de phase II ultérieure. L'excrétion urinaire de cette substance chimique est faible, l'excrétion urinaire totale du médicament inchangé au cours des 24 premières heures après l'administration étant inférieure à 3 % de la dose administrée. Il subit une élimination non rénale avec un métabolisme minimal[1]. Le traitement avec ce composé avant l'ischémie myocardique atténue significativement les lésions de reperfusion et les changements apoptotiques, possiblement en supprimant les dommages mitochondriaux pendant la reperfusion[2]. Dans diverses études précliniques, y compris les modèles de lésion par ballonnet aortique, d'ischémie/reperfusion d'infarctus du myocarde, de cardiotoxicité de la doxorubicine et d'accident vasculaire cérébral ischémique, cette substance chimique présente des effets anti-inflammatoires et protecteurs des organes[3].

• Lignées cellulaires

  H9c2 cells

• Concentrations

  50 μM

• Temps dincubation

  24 h

• Méthode

  H9c2 cells are pretreated with fimasartan (50 μM) for 24 h prior to experiencing 18-h/48-h reoxygenation.

• Modèles animaux

  Sprague-Dawley rats (animal model with myocardial ischemia/reperfusion injury)

• Posologies

  3 mg/kg

• Administration

  i.v