FX1

FX1 a perturbé la formation du complexe de répression BCL6, a réactivé les gènes cibles de BCL6 et a imité le phénotype de souris modifiées pour exprimer BCL6 avec des mutations du site de liaison du corépresseur. Ce composé a supprimé les cellules ABC-DLBCL in vitro et in vivo, ainsi que les échantillons primaires de ABC-DLBCL humains ex vivo. Il est spécifique de BCL6 et se lie avec une affinité plus grande que le ligand naturel de BCL6, SMRT. Cette substance chimique a presque invariablement induit une dérépression significative de ces gènes (gènes cibles de BCL6 CASP8, CD69, CXCR4, CDKN1A et DUSP5) par rapport au véhicule dans 2 lignées cellulaires de DLBCL indépendantes. Il était plus de 100 fois plus puissant que la génération précédente d'inhibiteurs de BCL6 représentée par 79-6, et 300 fois plus puissant que la liaison récemment rapportée des antibiotiques rifamycine et rifabutine (KD ~1 mM)[1].

De faibles doses de FX1 induisent la régression de tumeurs établies chez des souris porteuses de xénogreffes de DLBCL. La demi-vie est estimée à environ 12 heures pour ce composé chez les souris SCID. Aucun signe de toxicité, d'inflammation ou d'infection n'est évident à partir des coupes colorées à l'H&E des poumons, du tractus gastro-intestinal, du cœur, des reins, du foie, de la rate et de la moelle osseuse des organes fixés de souris traitées avec cette substance chimique par rapport au véhicule. Les numérations sanguines périphériques et la chimie sérique chez les souris traitées au FX1 sont également examinées et restent dans les paramètres normaux. Ce composé provoque une suppression profonde et significative des DLBCL dans les xénogreffes de DLBCL, et en effet, non seulement il a empêché la croissance des xénogreffes, mais il a également fait rétrécir ces tumeurs par rapport à leur volume initial. L'effet maximal est déjà atteint avec la dose la plus faible de 25 mg/kg. Les colorations TUNEL et Ki-67 montrent que cet agent a également induit plus d'apoptose et d'arrêt de croissance que le 79-6, respectivement[1].

• Lignées cellulaires

  DLBCL cells, SUDHL-6 cells

• Concentrations

  50 μM

• Temps dincubation

  30 min

• Méthode

  Quantitative ChIP is performed in SUDHL-6 cells exposed to FX1 (black bars) or vehicle (white bars) in DLBCL cells using antibodies for BCL6, SMRT, BCOR, or IgG control to enrich for known BCL6 binding sites in the CD69, CXCR4, and DUSP5 loci, or a negative control region.

• Modèles animaux

  SCID mice bearing SUDHL-6 xenografts

• Posologies

  50 mg/kg

• Administration

  i.p.