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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
G-749 est un nouvel inhibiteur puissant de FLT3 avec une IC50 de 0,4 nM, 0,6 nM et 1 nM pour FLT3 (WT), FLT3 (D835Y) et Mer, respectivement, montrant une puissance inférieure contre d'autres tyrosines kinases.
Dans les cellules RS4-11 exprimant FLT3-WT et les cellules MV4-11 et Molm-14 hébergeant FLT3-ITD, G-749 inhibe puissamment l'autophosphorylation de FLT3 avec une IC50 de ≤8 nM. Dans les cellules leucémiques, ce composé présente une activité antiproliférative en induisant l'apoptose. Dans les lignées cellulaires BaF3 qui expriment de manière stable FLT3-ITD/N676D, FLT3-ITD/F691L, FLT3-D835Y ou FLT3-D835Y/N676D, il montre une forte activité inhibitrice avec une IC50 <10 nM, et surmonte ainsi la résistance aux médicaments. Chez les patients atteints de LMA, ce produit chimique présente également une activité antileucémique puissante.
In vivo
Chez les souris xénogreffées MV4-11, G-749 (30 mg/kg p.o.) inhibe efficacement la voie FLT3 et inhibe significativement la croissance tumorale. Dans un modèle orthogonal de greffe de moelle osseuse utilisant des cellules Molm-14, ce composé (20 mg/kg p.o.) inhibe également la croissance tumorale et augmente la survie.
Les essais d'activité sont réalisés à l'aide de la technologie de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps (TR-FRET) Lance Ultra de Perkin-Elmer. Brièvement, 10 ng/mL d'enzyme FLT3, un G-749 dilué en série, 80 nM de substrat du peptide ULight-poly-GT et des quantités variables d'ATP (8,5 µM à 1088 μM) sont mélangés dans un tampon d'essai de kinase (50 mM HEPES pH 7,5, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT et 0,01 % Tween-20) et sont ajoutés à une OptiPlate-384 à 384 puits dans un volume de 10 μL. Les réactions de kinase sont incubées à température ambiante pendant 1 heure maximum, puis arrêtées par l'ajout de 5 μL de 10 mM EDTA. Un volume de 5 μL de l'anticorps anti-phosphopeptide spécifique marqué Eu dilué dans le tampon de détection LANCE est ensuite ajouté à une concentration finale de 2 nM. Après 30 minutes d'incubation, les plaques d'essai sont incubées à 23°C et le signal LANCE est mesuré sur un lecteur multicanal EnVision. La longueur d'onde d'excitation est réglée à 320 nm et l'émission est surveillée à 615 nm (donneur) et 665 nm (accepteur). L'IC50 est calculée à l'aide d'une analyse de régression non linéaire par GradPad Prism 5.
Cells are seeded at a density of 2 ×104 cells per well and treated with the indicated concentrations of this compound for 72 hours at 37℃. The conditioned medium (CM) is prepared from HS-5 cell culture for 5 days under routine culture conditions, clarified by centrifugation, and used immediately. The CM is added to complete medium at a final concentration of 35%. In coculture experiments, 5 ×104 AML blast cells are plated in 24-well plates containing 1 ×104 HS-5 monolayers and then cultured for at least 48 hours before the exposure of inhibitors. Cell viability is determined by an ATPLite assay.
MV4-11 xenograft mouse model and Molm-14 orthogonal mouse model
Posologies
~30 mg/kg
Administration
p.o.
Références
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24532805/
Sellecks G-749 A été cité par 1 Publication
G-749 Promotes Receptor Tyrosine Kinase TYRO3 Degradation and Induces Apoptosis in Both Colon Cancer Cell Lines and Xenograft Mouse Models
[ Front Pharmacol, 2021, 12:730241]
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