GDC-0152

N° de catalogueS7010 Lot :S701002

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Données techniques

Formule

C25H34N6O3S
Poids moléculaire 498.64 Numéro CAS 873652-48-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (198.54 mM)
Ethanol 99 mg/mL (198.54 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description GDC-0152 est un puissant antagoniste de XIAP-BIR3, ML-IAP-BIR3, cIAP1-BIR3 et cIAP2-BIR3 avec un Ki de 28 nM, 14 nM, 17 nM et 43 nM dans des essais acellulaires, respectivement ; une affinité moindre est2 montrée pour cIAP1-BIR2 et cIAP2-BIR2. Phase 1.
Cibles
MLXBIR3SG
(Cell-free assay)		 cIAP1-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR3
(Cell-free assay)		 cIAP2-BIR3
(Cell-free assay)		 XIAP-BIR2
(Cell-free assay)
14 nM(Ki) 17 nM(Ki) 28 nM(Ki) 43 nM(Ki) 112 nM(Ki)
In vitro GDC-0152 peut bloquer les interactions protéine-protéine impliquant les protéines IAP et les molécules pro-apoptotiques. En utilisant des cellules HEK293T transfectées de manière transitoire, il est montré que ce composé perturbe la liaison de XIAP à la caspase-9 partiellement traitée et perturbe l'association de ML-IAP, cIAP1 et cIAP2 avec Smac. Dans les cellules de mélanome SK-MEL28, l'association endogène de ML-IAP et Smac est également efficacement abolie par ce produit chimique. Il entraîne une diminution de la viabilité cellulaire dans la lignée cellulaire de cancer du sein MDA-MB-231, tout en n'ayant aucun effet sur les cellules épithéliales mammaires humaines normales (HMEC). Ce composé est1 trouvé pour activer les caspases 3 et 7 de manière dose- et temps-dépendante. Il est montré qu'il induit une dégradation rapide de cIAP1 dans les cellules de mélanome A2058. Il induit efficacement la dégradation de cIAP1 à des concentrations aussi basses que 10 nM, ce qui est cohérent avec son affinité pour cIAP1.
In vivo Le GDC-0152 présente une clairance hépatique prédite modérée basée sur des essais de stabilité métabolique réalisés à l'aide de microsomes hépatiques humains. La liaison plasma-protéines de ce composé est modérée et comparable chez la souris (88-91%), le rat (89-91%), le chien (81-90%), le singe (76-85%) et l'homme (75-83%) sur l'intervalle de concentrations étudié (0,1-100 μM) ; une liaison plasma-protéines plus élevée est observée chez les lapins (95-96%). Il ne se distribue pas préférentiellement dans les globules rouges avec des rapports de partition sang-plasma allant de 0,6 à 1,1 chez toutes les espèces testées. La pharmacocinétique de ce produit chimique est atteinte avec une Cmax de 53,7 μM et une AUC de 203,5 h•μM.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essai de compétition basé sur la polarisation de fluorescence

    Les constantes d'inhibition (Ki) pour les antagonistes sont déterminées par l'ajout des constructions de protéines IAP à des puits contenant des dilutions en série des antagonistes ou du peptide AVPW, et de la sonde Hid-FAM ou de la sonde AVP-diPhe-FAM, selon le cas, dans le tampon de polarisation. Les échantillons sont lus après une incubation de 30 minutes. Les valeurs de polarisation de fluorescence sont tracées en fonction de la concentration d'antagoniste, et les valeurs IC50 sont obtenues en ajustant les données à une équation à 4 paramètres à l'aide d'un logiciel. Les valeurs Ki pour les antagonistes sont déterminées à partir des valeurs IC50.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MDA-MB-231, Normal human mammary epithelial cells (HMECs)

  • Concentrations

    ~1 μM

  • Temps dincubation

    72 h

  • Méthode

    MDA-MB-231 breast carcinoma cells and HMECs are treated with the indicated concentrations of GDC-0152. Cell death is assessed using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay 72 h following the start of treatment with this compound.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    human-tumor xenograft mouse models of MDA-MB-231 breast cancer

  • Posologies

    10, 50, or 100 mg/kg

  • Administration

    oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22413863/

Validation du produit par le client

<p>Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) were involved in MCP-1/IL-6 production under high dose TNF-α stimulation. A. hUC-MSCs (2x104 in 96-well plates) were pretreated for 2h with the IAP inhibitor GDC-0152 at increasing concentrations (0-1000 nM), then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). After a further 24h, trypan blue was used to exclude cell toxicity. SN was collected and IL-6 and MCP-1 concentrations were measured by ELISA. B. hUC-MSCs(5×105 in T25 bottle) were pretreated with GDC-0152(1000nM) for 2 h, then stimulated with TNF-α (20 ng/ml, 1.2 nM). 24 hours later, protein from nucleus and cytoplasma were extracted separately and the amount of NF-kB were detected by Western blot. Data are as mean±SEM of triplicate measurements; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 when compared to untreated cells. These experiments were repeated 3 times with the same results, using clone 69 and another TNF-α sensitive clone (clone 120003).</p>

, , PLoS One, 2015, 10(5):e0128647.

(a) Apoptosis (SubG0/G1) of DMSO control and GDC-0152-treated cells was determined by flow cytometry of propidium iodide-stained nuclei and percentage of apoptosis is shown. U87MG and GL261 cell lines were treated for 72 h and GBM6 and GBM9 cell lines were treated for 8 days at the indicated concentrations. At these respective time points, percentage of U87MG cells dead by apoptosis, percentage of GL261 cells, percentage of GBM6 cells and percentage of GBM9 cells. Data are expressed as mean+S.E.M. Three independent experiments were performed for the GL261 cell lines and five for the U87MG, GBM6 and GBM9 cell lines. *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.005.

Données de [ , , Cell Death Dis, 2016, 7(8):e2325 ]

GDC-0152 sensitises FTC cell lines for TRAIL-induced apoptosis. FTC cell lines were treated with increasing concentrations of rh-TRAIL with and without Smac mimetics GDC-0152. Changes in cell viability are illustrated linearly in percentage control and stratified according to the FP. While FTC cell line TT2609-bib2 was susceptible to rh-TRAIL alone (C), cell line FTC133 proved to be resistant to rh-TRAIL-induced apoptosis (D). Smac mimetic treatment alone had no impact on cell viability. Annexin V/PI staining and FACS analyses of FTC cells demonstrate the changes of annexin positive apoptotic cells after incubation with rh-TRAIL alone (−) or in combination (+) with Smac mimetics Birinapant GDC-0152 (C/D). Changes in protein expression of cIAP1/2 after treatment with the respective Smac mimetic are illustrated using Western blot. GAPDH served as loading control. Blots are cropped to increase clarity. Statistical significance was calculated by two-tailed nonparametric Mann–Whitney test. e. survival:expected survival; sp. survival: specific survival; FP: fractional product; *P < 0.05; **P < 0.01.

Données de [ , , Endocr Relat Cancer, 2018, 25(3):295-308 ]

Sellecks GDC-0152 A été cité par 22 Publications

Tailoring glioblastoma treatment based on longitudinal analysis of post-surgical tumor microenvironment [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):311] PubMed: 39605004
Single-molecule fingerprinting of protein-drug interaction using a funneled biological nanopore [ Nat Commun, 2023, 14(1):1461] PubMed: 37015934
Protein folding stress potentiates NLRP1 and CARD8 inflammasome activation [ Cell Rep, 2023, 42(1):111965] PubMed: 36649711
In vitro analysis reveals necroptotic signaling does not provoke DNA damage or HPRT mutations [ Cell Death Dis, 2020, 11(8):680] PubMed: 32826875
Smac Mimetics Can Provoke Lytic Cell Death That Is Neither Apoptotic Nor Necroptotic [ Apoptosis, 2020, 21] PubMed: 32440848
EBV(LMP1)-induced metabolic reprogramming inhibits necroptosis through the hypermethylation of the RIP3 promoter. [ Theranostics, 2019, 9(9):2424-2438] PubMed: 31131045
HTiP: High-Throughput Immunomodulator Phenotypic Screening Platform to Reveal IAP Antagonists as Anti-cancer Immune Enhancers [ Cell Chem Biol, 2019, 26(3):331-339] PubMed: 30639259
WX20120108, a novel IAP antagonist, induces tumor cell autophagy via activating ROS-FOXO pathway. [ Acta Pharmacol Sin, 2019, 10.1038/s41401-019-0253-5] PubMed: 31316176
Enteroendocrine Progenitor Cell-Enriched miR-7 Regulates Intestinal Epithelial Proliferation in an Xiap-Dependent Manner. [ Cell Mol Gastroenterol Hepatol, 2019, 10.1016/j] PubMed: 31756561
Inhibitor of Apoptosis Proteins Determines Glioblastoma Stem-Like Cell Fate in an Oxygen-Dependent Manner [ Stem Cells, 2019, 37(6):731-742] PubMed: 30920104

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