GSK1070916

N° de catalogueS2740 Lot :S274002

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Données techniques

Formule

C30H33N7O
Poids moléculaire 507.63 Numéro CAS 942918-07-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 102 mg/mL (200.93 mM)
Ethanol 102 mg/mL (200.93 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description GSK1070916 est un inhibiteur réversible et ATP-compétitif d'Aurora B/C avec un IC50 de 3,5 nM/6,5 nM. Il présente une sélectivité >100 fois supérieure contre le complexe Aurora A-TPX2 étroitement apparenté. Phase 1.
Cibles
Aurora B-INCENP
(Cell-free assay)		 Aurora C-INCENP
(Cell-free assay)		 FLT1
(Cell-free assay)		 Tie-2
(Cell-free assay)		 SIK
(Cell-free assay)		 Voir plus
3.5 nM 6.5 nM 42 nM 59 nM 70 nM
In vitro GSK1070916 inhibe sélectivement Aurora B et Aurora C avec un Ki de 0,38 nM et 1,5 nM respectivement par rapport à Aurora A avec un Ki de 490 nM. L'inhibition d'Aurora B et d'Aurora C par ce composé est dépendante du temps, avec une demi-vie de dissociation enzyme-inhibiteur de >480 min et 270 min respectivement. De plus, c'est aussi un inhibiteur compétitif par rapport à l'ATP. Les cellules tumorales humaines traitées avec cet inhibiteur montrent une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de la sérine 10 de l'histone H3, un substrat spécifique d'Aurora B. De plus, il inhibe la prolifération des cellules tumorales avec des valeurs d'EC50 <10 nM dans plus de 100 lignées cellulaires couvrant un large éventail de types de tumeurs, avec un EC50 médian de 8 nM. Bien que ce composé ait une activité puissante contre les cellules proliférantes, un changement spectaculaire de puissance est observé dans les cellules endothéliales veineuses humaines primaires, non divisantes et normales. De plus, les cellules traitées avec cet agent n'arrêtent pas leur mitose mais ne parviennent pas à se diviser et deviennent polyploïdes, ce qui conduit finalement à l'apoptose. Dans une autre étude, il est également rapporté qu'un nombre élevé de chromosomes associé à la résistance à l'inhibition d'Aurora B et C suggère que les cellules dotées d'un mécanisme pour contourner le point de contrôle de la polyploïdie élevée sont résistantes à ce produit chimique.
In vivo GSK1070916 (25, 50 ou 100 mg/kg) montre une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation d'un substrat spécifique d'Aurora B chez la souris et, conformément à son activité cellulaire étendue, ce composé a des effets antitumoraux dans 10 modèles de xénogreffes tumorales humaines, y compris des modèles de cancer du sein, du côlon, du poumon et deux modèles de leucémie.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essai de Kinase

    La capacité de GSK1070916 à inhiber les enzymes Aurora est mesurée à l'aide d'essais de kinases in vivo. Les essais mesurent la capacité d'Aurora A, Aurora B et Aurora C à phosphoryler un substrat peptidique synthétique. La Biotin-Ahx-RARRRLSFFFFAKKK-NH2 est utilisée pour l'essai Aurora A–TPX2 LEADseekerTM et le 5FAM-PKAtide est utilisé pour l'essai IMAPTM pour les trois kinases Aurora. Pour tenir compte de l'inhibition dépendante du temps des enzymes Aurora, Aurora A–TPX2, Aurora B–INCENP et Aurora C–INCENP sont incubés avec ce composé à diverses concentrations pendant 30 min avant que les réactions ne soient initiées par l'ajout de substrats. Pour l'essai Aurora A LEADseekerTM, les conditions d'essai finales sont 0,5 nM Aurora A–TPX2, 1 μM de substrat peptidique, 6 mM de MgCl2, 1,5 μM d'ATP, 0,003 μCi/μL de [γ-33P] ATP dans 50 mM d'Hepes, pH 7,2, 0,15 mg/mL de BSA, 0,01 % de Tween-20, 5 mM de DTT et 25 mM de KCl. Les réactions sont incubées à température ambiante (25 °C) pendant 120 min et terminées par l'ajout de billes LEADseekerTM dans du PBS contenant de l'EDTA (concentration finale de 2 mg/mL de billes et 25 mM d'EDTA). Les plaques sont ensuite scellées et les billes sont laissées à décanter pendant la nuit. La formation du produit est quantifiée à l'aide d'un imageur Viewlux. Pour les essais IMAPTM, Aurora A–TPX2 (concentration finale 1 nM), Aurora B–INCENP (concentration finale 2 nM) ou Aurora C–INCENP (concentration finale 2,5 nM) est ajouté aux plaques contenant le composé dans 5 μL de tampon (25 mM Hepes, pH 7,2, pour Aurora A, 25 mM Hepes, pH 7,5, pour Aurora B et 20 mM Hepes, pH 7,2, pour Aurora C) contenant 0,15 mg/mL de BSA, 0,01 % de Tween 20 et 25 mM de NaCl. Ce mélange est incubé à température ambiante pendant 30 min. Pour démarrer la réaction, 5 μL d'une solution de substrat sont ajoutés, contenant le même tampon Hepes que celui utilisé pour la pré-incubation, 25 mM de NaCl, MgCl2 (2, 4 et 4 mM pour Aurora A, B et C respectivement), DTT (4, 4 et 2 mM pour Aurora A, B et C respectivement), ATP (4, 4 et 10 μM pour Aurora A, B et C respectivement), 200 nM de 5FAM-PKAtide, 0,01 % de Tween 20 et 0,15 mg/mL de BSA. Les réactions sont incubées à température ambiante pendant 120 min pour Aurora A et B et 60 min pour Aurora C. Ces réactions sont ensuite terminées par l'ajout de 10 μL de 1:500 (1:600 pour Aurora C) de réactif de liaison progressive dans 95 % de tampon de liaison progressive A et 5 % de tampon de liaison progressive B. Les plaques sont incubées à température ambiante pendant environ 90 à 120 min (temps nécessaire pour atteindre l'équilibre). Les plaques sont lues dans un lecteur de plaques Molecular Devices Analyst en mode polarisation de fluorescence.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    SW48, Colo 201, SW480, WiDr, Colo205, RKO E6, RKO, LoVo, HCT-116, SW620, HT29, W1417, DLD-1, HCT-8, Colo 320HSR, Hep-3B, OVCAR-3, MEC-1 cells

  • Concentrations

    0-15 mM

  • Temps dincubation

    6-7 days

  • Méthode

    Cells are plated in 96-well plates in the recommended growth media and incubated at 37 °C in 5% CO2 overnight. The following day, the cells are treated with serial dilutions of GSK1070916. At this time, one set of cells is treated with CellTiter-Glo for a time equal to 0 (T = 0) measurement. Following a 6- to 7-d incubation with this compound, cell proliferation is measured using the CellTiter-Glo reagent according to the manufacture's recommended protocol. As inhibition of Aurora B induces endomitosis, the degree of which differs depending on the cell type, an extended compound treatment time is required to accurately reflect the effects on cell viability across a large panel of cell lines. For analysis of cell viability, values from wells with no cells are subtracted for background correction and the data plotted as a percent of the DMSO-treated control samples using Microsoft Excel XLfit4 software. The EC50 values represent the concentration of this compound where 50% maximal effect is observed
Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    Mice tumor xenograft models (A549, SW620, HCT116, H460, MCF-7, HL60, K562, Colo205)

  • Posologies

    25, 50, or 100 mg/kg

  • Administration

    Administered via i.p. once daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19284385/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19567821/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21762492/

Validation du produit par le client

, , Antonino Maria Spart from University of Bologn

, , Antonino Maria Spart from University of Bologn

, , Antonino Maria Spart from University of Bologn

(C) T-ALL cell lines were treated with BI6727, GSK1070916, and MK-5108 at their respective IC50s for 48 h, then they were collected, lysed, and analyzed by western blot. Molecular weights are indicated on the left. CTRL, untreated cells.

Données de [ , , Cell Cycle, 2014, 13(14):2237-47 ]

Sellecks GSK1070916 A été cité par 12 Publications

Identification of chemical inhibitors targeting long noncoding RNA through gene signature-based high throughput screening [ Int J Biol Macromol, 2025, 292:139119] PubMed: 39722392
Integrated drug response prediction models pinpoint repurposed drugs with effectiveness against rhabdomyosarcoma [ PLoS One, 2024, 19(1):e0295629] PubMed: 38277404
DELs enable the development of BRET probes for target engagement studies in cells [ Cell Chem Biol, 2023, 30(8):987-998.e24] PubMed: 37490918
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Loss of Aurora kinase signaling allows lung cancer cells to adopt endoreplication and form polyploid giant cancer cells that resist antimitotic drugs [ Cancer Res, 2020, canres.1693.2020] PubMed: 33172929
Tie2-FGFR1 Interaction Induces Adaptive PI3K Inhibitor Resistance by Upregulating Aurora A/PLK1/CDK1 Signaling in Glioblastoma. [ Cancer Res, 2019, 79(19):5088-5101] PubMed: 31416846
Network pharmacology modeling identifies synergistic Aurora B and ZAK interaction in triple-negative breast cancer [ NPJ Syst Biol Appl, 2019, 5:20] PubMed: 31312514
High-Throughput Screening Identifies Kinase Inhibitors That Increase Dual Adeno-Associated Viral Vector Transduction In Vitro and in Mouse Retina. [ Hum Gene Ther, 2018, 29(8):886-901] PubMed: 29641320
A small-molecule inhibitor targeting the AURKC-IκBα interaction decreases transformed growth of MDA-MB-231 breast cancer cells [ Oncotarget, 2017, 8(41):69691-69708] PubMed: 29050234
Leishmania donovani Aurora kinase: A promising therapeutic target against visceral leishmaniasis. [Chhajer R, et al. Biochim Biophys Acta, 2016, 1860(9):1973-88] PubMed: 27288586

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