GSK1838705A

N° de catalogueS2703 Lot :S270302

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Données techniques

Formule

C27H29FN8O3
Poids moléculaire 532.57 Numéro CAS 1116235-97-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 107 mg/mL (200.91 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description GSK1838705A est un puissant inhibiteur de IGF-1R avec une IC50 de 2,0 nM, modérément puissant pour IR et ALK avec une IC50 de 1,6 nM et 0,5 nM, respectivement, et peu d'activité sur d'autres Protein Tyrosine Kinase.
Cibles
ALK
(Cell-free assay)		 Insulin Receptor
(Cell-free assay)		 IGF-1R
(Cell-free assay)
0.5 nM 1.6 nM 2 nM
In vitro GSK1838705A inhibe potentiellement et de manière ATP-compétitive IGF-1R et IR avec des valeurs de appKi de 0,7 nM et 1,1 nM, respectivement. Dans les cellules, ce composé inhibe potentiellement la phosphorylation induite par le ligand de IGF-1R et IR avec des IC50 de 85 nM et 79 nM, respectivement. Il montre un effet antiprolifératif significatif dans un panel de lignées cellulaires dérivées de tumeurs solides et hématologiques telles que les cellules L-82, SUP-M2, SK-ES et MCF-7 avec des EC50 de 24 nM, 28 nM, 141 nM et 203 nM, respectivement. Cette substance chimique montre une accumulation des cellules MCF-7 et NCl-H929 principalement en phase G1 (2N) du cycle cellulaire. Elle inhibe également ALK avec un Ki de 0,35 nM et supprime la prolifération des cellules de fusion nucléophosmine (NPM)-ALK avec des EC50 de 24-88 nM. Ce composé inhibe potentiellement la phosphorylation de NPM-ALK dans les cellules Karpas-299 et SR-786, tout en ayant un effet modeste sur la phosphorylation de STAT3.
In vivo Chez des souris porteuses de tumeurs NIH-3T3/LISN, le traitement oral de GSK1838705A (60 mg/kg) entraîne une inhibition de la croissance tumorale de 77 %, sans perte de poids significative. Chez des souris porteuses de tumeurs COLO 205, l'inhibition de la croissance tumorale par ce composé (30 mg/kg) est de 80 %. De plus, l'efficacité antitumorale de cette substance chimique est également observée chez des souris porteuses de xénogreffes HT29 ou BxPC3. Chez les souris, ce composé (60 mg/kg) entraîne une augmentation transitoire de 2 fois des niveaux de glucose sanguin en inhibant la signalisation IR. Il (60 mg/kg) inhibe la croissance des xénogreffes Karpas-299 établies avec une inhibition de la croissance tumorale de 93 %, sans effet sur le poids des rats.
Caractéristiques Un inhibiteur de kinase à petites molécules de IGF-1R et du récepteur de l'insuline.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais de Kinase

    Des protéines exprimées par baculovirus et marquées par la glutathion S-transférase, codant pour le domaine intracellulaire de IGF-1R (acides aminés 957-1367) et d'IR (acides aminés 979-1382), sont utilisées pour la détermination des IC50 par un essai de fluorescence homogène résolue dans le temps. Un essai de liaison sur filtre est utilisé pour les déterminations d'appKi en utilisant des kinases IGF-1R et IR activées. Le profil de sélectivité kinase étendu de ce composé est réalisé par criblage dans le panel KinaseProfiler.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7

  • Concentrations

    0 to 10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are seeded in 96-well dishes, incubated overnight at 37 °C, and treated with DMSO or GSK1838705A for 72 hours. For the NIH-3T3/LISN proliferation assays, cells are seeded on collagen-coated 96-well tissue culture plates and allowed to adhere for 24 hours. The medium is replaced with serum-free medium and the cells are treated with this compound for 2 hour. Cells are incubated for 72 hours after addition of IGF-I (30 ng/mL). Cell proliferation is quantified using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. IC50s are determined from cytotoxicity curves using a four-parameter curve fit software package (XLfit4
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    L-82, SUP-M2, SK-ES and MCF-7 cells are injected s.c. into the right flank of CD1 or SCID mice.

  • Posologies

    ≤60 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19825801/

Validation du produit par le client

<p>GSK1838705A suppresses glioma tumor growth and induces apoptosis in vivo. (A) Following inoculation of U87MG cells, formulated vehicle control or GSK1838705A (4 and 8 mg/kg) was injected into the corresponding group of nude mice (n=6/group) once daily. The tumors were measured every other day for 11 days and the tumor volumes were calculated. Starting on day 7, the differences between the treatment groups (4 and 8 mg/kg) and the vehicle control group were significant (P<0.05). (B) Body weights of the mice during the course of treatment were measured as an indication of significant cytotoxic effects. The data are expressed as the mean ± standard deviation. No significant differences are observed between any two of the groups during the course of treatment. (C) At the end of treatment, the tumors were harvested. GSK1838705A (8 mg/kg) induced the apoptosis of tumor cells in vivo, determined using a TUNEL assay (green) and nuclear staining with Hoechst (blue). Representative images are shown (magnification, ×40). TUNEL, terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling.</p>

, , Mol Med Rep, 2015, 12(4):5641-6.

Protective effect of IGF1 on Sorafenib or VK1-mediated actin cytoskeleton redistribution in HCC cells. PLC/PRF/5 and HLF cells were stained with DyLight 554 Phalloidin after treatment with 1 μM Sorafenib, 12 μM VK1 or 1 μM GSK1838705A (GSK) for 24 h alone or in combination with 40 ng/ml IGF1. Scale bar: 100 μm.

Données de [ , , Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296 ]

Sellecks GSK1838705A A été cité par 18 Publications

IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells [ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879] PubMed: 35973030
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Efficient suppression of NRAS-driven melanoma by co-inhibition of ERK1/2 and ERK5 MAPK pathways. [ J Invest Dermatol, 2020, 3 pii: S0022-202X(20)31407-X] PubMed: 32376279
Gene Essentiality Profiling Reveals Gene Networks and Synthetic Lethal Interactions with Oncogenic Ras. [ Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 28162770
A Pharmacogenomic Landscape in Human Liver Cancers. [ Cancer Cell, 2019, 36(2):179-193] PubMed: 31378681
Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Extracellular Glutamate-Induced mTORC1 Activation via the IR/IRS/PI3K/Akt Pathway Enhances the Expansion of Porcine Intestinal Stem Cells [ J Agric Food Chem, 2019, 67(34):9510-9521] PubMed: 31382738
Ramucirumab and GSK1838705A Enhance the Inhibitory Effects of Low Concentration Sorafenib and Regorafenib Combination on HCC Cell Growth and Motility. [ Cancers (Basel), 2019, 11(6)] PubMed: 31181647
Strong enhancement by IGF1-R antagonists of hepatocellular carcinoma cell migration inhibition by Sorafenib and/or vitamin K1 [D'Alessandro R, et al. Cell Oncol (Dordr), 2018, 41(3):283-296] PubMed: 29470830
IGF-1R tyrosine kinase inhibitors and Vitamin K1 enhance the antitumor effects of Regorafenib in HCC cell lines. [ Oncotarget, 2017, 8(61):103465-103476] PubMed: 29262576

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