GSK2334470

N° de catalogueS7087 Lot :S708703

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Données techniques

Formule

C25H34N8O
Poids moléculaire 462.59 Numéro CAS 1227911-45-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 92 mg/mL (198.88 mM)
Ethanol 92 mg/mL (198.88 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description GSK2334470 est un nouvel inhibiteur de PDK1 avec une IC50 d'environ 10 nM dans un essai sans cellule, sans activité sur d'autres AGC-kinases étroitement apparentées.
Cibles
PDPK1
(Cell-free assay)
10 nM
In vitro

GSK2334470 inhibe PDK1 d'activer l'Akt1 pleine longueur en présence de vésicules lipidiques contenant du PtdIns(3,4,5)P3 ou un mutant d'Akt1 dépourvu du domaine PH (ΔPH-Akt1) avec une IC50 d'environ 10 nM. Ce composé inhibe également de manière similaire PDK1 de phosphoryler le substrat peptidique PDKtide avec une IC50 d'environ 10 nM. Il (0,1 μM–0,3 μM) induit une inhibition significative dose-dépendante de NDRG1 endogène avec une réduction de plus de 50 % de la phosphorylation dans les cellules HEK-293. Ce produit chimique (30 nM) induit une inhibition dose-dépendante significative de la phosphorylation de la boucle T de chaque isoforme de SGK dans les cellules HEK-293. Il (1 μM) inhibe la phosphorylation du motif hydrophobe de S6K1 dans une mesure similaire à la phosphorylation de la boucle T dans les cellules HEK-293. Ce composé (3 μM) supprime également l'activité et la phosphorylation de S6K1 induites par la stimulation d'IGF1 de cellules HEK-293 privées de sérum. Il (3 μM) inhibe nettement la phosphorylation de plusieurs substrats d'Akt [FoxO (forkhead box O), GSK3 et PRAS40]. Ce produit chimique (3 μM) induit également une inhibition quasi maximale de l'activité et de la phosphorylation d'Akt1 en 5 min, et la phosphorylation des substrats d'Akt (FoxO, GSK3 et PRAS40) est inhibée à un moment légèrement plus tardif (10 min). Il (0,3 μM) inhibe significativement la phosphorylation d'Akt ou de PRAS40/GSK3 dans les cellules souches embryonnaires knock-in PDK1K465E/K465E mais pas dans les cellules souches embryonnaires de type sauvage. Ce composé (1 μM) supprime efficacement l'activité de SGK1 comme en témoigne l'inhibition de la phosphorylation de NDRG1 dans les cellules de glioblastome U87. Il (1 μM) supprime également puissamment l'activation de S6K1 (Figure 7B) ainsi que de SGK1 dans les cellules MEF (fibroblastes embryonnaires de souris). Ce produit chimique (0,1 μM) induit ~50 % d'inhibition de l'activité de RSK2 dans les cellules HEK-293.

Il (30 μM) supprime la force sensibilisée au Ca2+ induite par l'U46619 dans l'artère pulmonaire de lapin perméabilisée par l'α-toxine. Ce composé (30 μM) entraîne une diminution significative de la force contractile en réponse au [Ca2+].

Il (1 μM) entraîne une abolition totale de l'augmentation du calcium intracellulaire induite par l'EGF et de l'accumulation de phosphates d'inositol dans les cellules MDA-MB-231. Ce produit chimique (1 μM) inhibe la phosphorylation de PLCγ1 Tyr783 dans les cellules MDA-MB-231.

In vivo

Ce composé est un inhibiteur très spécifique et puissant de PDK1.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Tests d'activité des kinases

    L'Akt, le S6K et le RSK endogènes sont immunoprécipités à partir de 0,1 mg à 1 mg de lysat cellulaire pendant 2 heures à 4 °C sur une plateforme vibrante en utilisant 3 μg–5 μg des anticorps indiqués. Pour les essais d'activité SGK, 150 μg de lysat transfecté sont incubés avec 5 μg de glutathion–Sepharose pendant 3 heures à 4 °C. Les immunoprécipités sont lavés deux fois avec un tampon de lyse contenant 0,5 mM de NaCl, suivis de deux lavages avec un tampon de kinase. Les réactions de kinase sont initiées par un mélange réactionnel pour amener les concentrations finales des composants réactionnels à 0,1 mM [γ-32P]ATP (~200 c.p.m./pmol), 5 mM d'acétate de magnésium, 0,1 % de 2-mercaptoéthanol et 30 mM de peptide Crosstide (GRPRTSSFAEGKK). Les réactions sont effectuées pendant 20 min à 30 °C sur une plateforme vibrante et arrêtées en déposant les réactions sur du papier phosphocellulose P81. Le comptage Cerenkov est effectué après avoir lavé les papiers dans de l'acide phosphorique, rincé à l'acétone et séché à l'air. Une unité d'activité est définie comme celle qui a catalysé l'incorporation de 1 nmol de [32P]phosphate dans le substrat sur 1 heure.
Test cellulaire :

[4]
  • Lignées cellulaires

    MDA-MB-231 cells

  • Concentrations

    1 µM

  • Temps dincubation

    30 minutes

  • Méthode

    Cells were incubated with 1 µM of GSK2334470 for 30 minutes. Cells treated with DMSO were used as control.
Étude animale :

[4]
  • Modèles animaux

    Nude mice

  • Posologies

    100 mg/kg

  • Administration

    i.p.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21087210/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23516539/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22454520/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24037523/

Validation du produit par le client

(G) Effect of the PDK1 inhibitor GSK2334470 on MYC and P70 phosphorylation in CNE2/235 cell line by immunoblotting analysis. (H) Sensitivity to GSK2334470 in CNE2/235 cells after treatment with GSK2334470 for 5 d using the MTT assay. (I) Inhibitory effect of GSK2334470 in combination with BEZ235 on cell proliferation in CNE2/235 cells using the MTT assay. (J) IC50 values of BEZ235 with or without GSK2334470 in CNE2 and CNE2/235 cell lines. The data shown are representative of 3 individual experiments.

Données de [ , , Oncotarget, 2016, 6(7):5134-46. ]

E. TMD8<sup>IDELA-R</sup> cells were treated with vehicle, idelalisib (1 μM), GSK2334470 (1 μM), and idelalisib plus GSK2334470 for 48 hours. Apoptosis was assessed by 7AAD and PE annexin V staining, and analyzed by flow cytometry, mean ± SD, n = 3. G. TMD8<sup>IDELA-R</sup> cells were treated with vehicle, idelalisib (1 μM), GSK2334470 (1 μM), and idelalisib plus GSK2334470 for 2 hours. Protein lysates were generated and analyzed by western blot, representative experiment of n = 3. TMD8<sup>IDELA-S</sup> vehicle control was included as a reference on the same membrane.

Données de [ , , PLoS One, 2017, 12(2):e0171221 ]

Sellecks GSK2334470 A été cité par 30 Publications

Ribosomal s6 kinase is a mediator of aquaporin-2 S256 phosphorylation and membrane accumulation after EGFR inhibition with erlotinib [ Am J Physiol Renal Physiol, 2025, 328(3):F344-F359] PubMed: 39823198
A class I PI3K signalling network regulates primary cilia disassembly in normal physiology and disease [ Nat Commun, 2024, 15(1):7181] PubMed: 39168978
Punicalagin as a novel selective aryl hydrocarbon receptor (AhR) modulator upregulates AhR expression through the PDK1/p90RSK/AP-1 pathway to promote the anti-inflammatory response and bactericidal activity of macrophages [ Cell Commun Signal, 2024, 22(1):473] PubMed: 39363344
Disruption of Autophagic Flux and Treatment with the PDPK1 Inhibitor GSK2334470 Synergistically Inhibit Renal Cell Carcinoma Pathogenesis [ J Cancer, 2024, 15(5):1429-1441] PubMed: 38356720
A hotspot mutation targeting the R-RAS2 GTPase acts as a potent oncogenic driver in a wide spectrum of tumors [ Cell Rep, 2022, 38(11):110522] PubMed: 35294890
Mannan-Binding Lectin Reduces Epithelial-Mesenchymal Transition in Pulmonary Fibrosis via Inactivating the Store-Operated Calcium Entry Machinery [ J Innate Immun, 2022, 1-13] PubMed: 35671705
Αξιολόγηση του ρόλου της GSK2334470 στον παγκρεατικό καρκίνο [ LABORATORY OF PHARMACOLOGY DEPARTMENT OF MEDICINE, 2022, ] PubMed: None
Pulmonary fibrosis distal airway epithelia are dynamically and structurally dysfunctional [ Nat Commun, 2021, 12(1):4566] PubMed: 34315881
The 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 is an essential upstream activator of protein kinase A in malaria parasites [ PLoS Biol, 2021, 19(12):e3001483] PubMed: 34879056
PDK1 is a negative regulator of axon regeneration [ Mol Brain, 2021, 14(1):31] PubMed: 33579325

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