GSK923295

N° de catalogueS7090 Lot :S709001

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Données techniques

Formule

C32H38ClN5O4
Poids moléculaire 592.13 Numéro CAS 1088965-37-0
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (168.88 mM)
Ethanol 100 mg/mL (168.88 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 5.000mg/ml (8.44mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 100 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
Clear solution
5% DMSO 95% Corn oil

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 0.625mg/ml (1.06mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 12.5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description GSK923295 est un premier inhibiteur allostérique spécifique de l'ATPase du moteur kinesin CENP-E avec un Ki de 3,2 nM, et moins puissant pour les mutants I182 et T183. Ce composé induit une apoptose post-mitotique. Phase 1.
Cibles
CENP-E
(Cell-free assay)
3.2 nM(Ki)
In vitro

GSK923295 est le premier inhibiteur puissant et sélectif de la protéine CENP-E (Centromere-associated protein-E), une kinesine mitotique. Ce composé est incompétitif avec l'ATP et les microtubules (MT), inhibant l'activité ATPase stimulée par les MT de CENP-E avec un Ki de 3,2 nM, et est hautement sélectif par rapport aux autres kinesines. Il inhibe la libération de phosphate inorganique et stabilise l'interaction du domaine moteur CENP-E avec les microtubules, réduisant le taux de dissociation de CENP-E des MT (koff, MT) promue par l'ATP de plus de 50 fois. Cette substance chimique provoque un échec de l'alignement des chromosomes en métaphase et induit un arrêt mitotique. C'est un puissant inhibiteur de la croissance des cellules tumorales, avec une GI50 moyenne de 253 nM et une GI50 médiane de 32 nM pour 237 lignées de cellules tumorales. Ce composé inhibe la croissance des cellules tumorales plus efficacement lorsque la signalisation de la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK/ERK) est également inhibée.

In vivo

GSK923295 produit des augmentations claires de l'abondance des figures mitotiques et des corps apoptotiques dispersés dans les tumeurs. Ce composé provoque une augmentation dose-dépendante du rapport des noyaux 4n sur 2n. Il présente une activité antitumorale robuste et dose-dépendante contre les xénogreffes de Colo205, y compris des régressions partielles et complètes à la dose de 125 mg/kg. Il démontre une activité antitumorale significative contre les modèles de tumeurs solides, induisant des RC dans les xénogreffes de sarcome d'Ewing, rhabdoïde et rhabdomyosarcome, et pourrait être une cible thérapeutique précieuse dans le cancer pédiatrique.

Caractéristiques Premier inhibiteur puissant et sélectif de CENP-E qui a été testé en essais cliniques de phase I pour le traitement des cancers réfractaires.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Enzymologie

    Les domaines moteurs Kinesin sont exprimés dans Escherichia coli BL21(DE3) et purifiés. Les protéines CENP-E comprennent les résidus 2–340 avec une étiquette 6-histidine C-terminale. Toutes les études utilisant des MT sont menées dans un tampon PEM25 [25 mM PipesK+ (pH 6,8), 2 mM MgCl2, 1 mM EGTA]. L'IC50 pour l'inhibition à l'état stationnaire est déterminée à 500 μM d'ATP, 5 μM de MT et 1 nM de CENP-E dans le tampon PEM25.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    Tumor cell lines

  • Concentrations

    ~10 μM

  • Temps dincubation

    72 h

  • Méthode

    Cell-growth inhibition assays are performed by MDS in 384-well plates, and DNA content of fixed cells stained with DAPI using an Incell 1000 is analyzed. DNA content is determined 24 h after seeding (T0) and after exposure to varying concentrations of drug for an additional 72 h (T72). All T72 measurements are normalized to T0. Curves are analyzed using the XLfit curve-fitting tool to determine the concentration of this compound yielding 50% growth inhibition relative to T0 and Ymax values (GI50).
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    mice bearing xenografts of the Colo205 colon tumor-cell line

  • Posologies

    125 mg/kg, two cycles of three daily injections separated by 1 week

  • Administration

    i.p.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20167803/
  • http://pubs.acs.org/doi/ipdf/10.1021/ml900018m
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21584937/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22948716/

Validation du produit par le client

<p>(f) HeLa cells were treated with mitotic kinesin CENP-E inhibitor GSK923295 (50 nM) for 1 h to generate misaligned kinetochores. After fixation, cells were stained for ACA, tubulin, and TIP60. Statistical significance was tested by two-sided t-test and represented by asterisks corresponding to ***, p < 0.001. Scale bars, 5 μm.</p>

, , Nat Chem Biol, 2016, 12(4):226-32.

Sellecks GSK923295 A été cité par 37 Publications

Epigenetic Heritability of Cell Plasticity Drives Cancer Drug Resistance through a One-to-Many Genotype-to-Phenotype Paradigm [ Cancer Res, 2025, 85(15):2921-2938] PubMed: 40499006
Epigenetic Heritability of Cell Plasticity Drives Cancer Drug Resistance through a One-to-Many Genotype-to-Phenotype Paradigm [ Cancer Res, 2025, 10.1158/0008-5472.CAN-25-0999] PubMed: 40499006
Small-molecule inhibition of kinesin KIF18A reveals a mitotic vulnerability enriched in chromosomally unstable cancers [ Nat Cancer, 2024, 5(1):66-84] PubMed: 38151625
Spatial control of the APC/C ensures the rapid degradation of cyclin B1 [ EMBO J, 2024, 43(19):4324-4355] PubMed: 39143240
A conserved CENP-E region mediates BubR1-independent recruitment to the outer corona at mitotic onset [ Curr Biol, 2024, 34(5):1133-1141.e4] PubMed: 38354735
A farnesyl-dependent structural role for CENP-E in expansion of the fibrous corona [ J Cell Biol, 2024, 223(1)e202303007] PubMed: 37934467
Simple aneuploidy evades p53 surveillance and promotes niche factor-independent growth in human intestinal organoids [ Mol Biol Cell, 2024, 35(8):br15] PubMed: 38985518
Epigenetic dysregulation from chromosomal transit in micronuclei [ Nature, 2023, 619(7968):176-183] PubMed: 37286593
Alternative CDC20 translational isoforms tune mitotic arrest duration [ Nature, 2023, 617(7959):154-161] PubMed: 37100900
Molecular landscape and functional characterization of centrosome amplification in ovarian cancer [ Nat Commun, 2023, 14(1):6505] PubMed: 37845213

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