GW788388

N° de catalogueS2750 Lot :S275003

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Données techniques

Formule

C25H23N5O2
Poids moléculaire 425.48 Numéro CAS 452342-67-5
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 15 mg/mL (35.25 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description GW788388 est un inhibiteur puissant et sélectif d'ALK5 avec une IC50 de 18 nM dans un essai sans cellules, il inhibe également les activités du récepteur de type II du TGF-\\\u03b2 et du récepteur de type II de l'activine, mais n'inhibe pas le récepteur de type II du BMP.
Cibles
ALK5
(Cell-free assay)
18 nM
In vitro GW788388 présente une activité anti-TGF-\u03b2 avec une IC50 de 93 nM dans un essai cellulaire. Ce composé montre une certaine inhibition du récepteur de type II de l'activine (ActRII) mais aucune inhibition du récepteur de type II de la protéine morphogénétique osseuse (BMP). Il ne montre aucune toxicité dans les cellules de la glande mammaire murine Namru (NMuMG), MDA-MB-231, du carcinome rénal (RCC)4 et U2OS à 4 nM \u00e0 15 \u03bcM. Il bloque l'activation de Smad induite par le TGF-\u03b2 et l'expression des gènes cibles, tout en diminuant les transitions épithélio-mésenchymateuses et la fibrogenèse. Ce produit chimique inhibe ALK5, ALK4, ALK7 et l'arrêt de croissance médiatisé par le TGF-\u03b2.
In vivo GW788388 présente un profil pharmacocinétique adéquat chez le rat (clairance plasmatique inférieure \u00e0 40 mL/min/kg et demi-vie supérieure \u00e0 2 heures). Ce composé réduit significativement l'expression de l'ARNm du collagène IA1 de 80 % dans un modèle de fibrose rénale induite par l'aminonucléoside de puromycine \u00e0 10 mg/kg. Il atténue la signalisation TGF-\u03b2 et réduit efficacement les signes distinctifs de la fibrogenèse chez les souris souffrant de néphropathie diabétique \u00e0 un stade avancé \u00e0 2 mg/kg. Le traitement avec cette substance chimique atténue significativement la dysfonction systolique chez les animaux atteints d'infarctus du myocarde (IM), ainsi que l'atténuation du Smad2 activé (phosphorylé), de l'actine \u03b1-muscle lisse et du collagène I dans la zone non infarcie des rats IM. L'hypertrophie des cardiomyocytes dans les cœurs IM est également atténuée par son inhibition. Cet agent réduit la réponse fibrotique chez les animaux ayant reçu de la bléomycine \u00e0 2 mg/kg.

Protocole (de référence)

Test kinase : [1]
  • Test de liaison par polarisation de fluorescence ALK5

    La liaison de GW788388 \u00e0 ALK5 est testée sur du GST-ALK5 recombinant purifié (résidus 198-503). Le déplacement de l'inhibiteur compétitif d'ATP marqué \u00e0 la rhodamine verte par différentes concentrations de ce composé est utilisé pour calculer un pIC50 de liaison. Le GST-ALK5 est ajouté \u00e0 un tampon contenant 62,5 mM de N-(2-hydroxyethyl)pipérazine-N'-2-éthanesulfonique (Hepes), pH 7,5, 1 mM de dithiothréitol (DTT), 12,5 mM de MgCl2, 1,25 mM de 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonique (CHAPS), et 1 nM de ligand marqué \u00e0 la rhodamine verte de sorte que la concentration finale d'ALK5 soit de 10 nM, basée sur le titrage du site actif de l'enzyme. Le réactif enzyme/ligand (40 \u03bcL) est ajouté \u00e0 des plaques d'essai \u00e0 384 puits contenant 1 \u03bcL de différentes concentrations de ce produit chimique. Les plaques sont lues immédiatement sur un lecteur de fluorescence LJL Acquest avec des filtres d'excitation, d'émission et dichroïques de 485, 530 et 505 nm, respectivement. La polarisation de fluorescence pour chaque puits est calculée par l'Acquest et est ensuite importée dans un logiciel d'ajustement de courbe pour la construction des courbes concentration-réponse.
Test cellulaire : [2]
  • Lignées cellulaires

    Namru murine mammary gland (NMuMG), MDA-MB-231, renal cell carcinoma (RCC)4, and U2OS cells

  • Concentrations

    4 nM - 15 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cell viability/proliferation assays are done according to the manufactures instructions (CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay). Viability and proliferation are measured after 72 hours of this compound treatment in the presence or absence of TGF-β.
Étude animale : [1]
  • Modèles animaux

    Sprague-Dawley rats with dimethylnitrosamine- (DMN-) induced liver disease or puromycin aminonucleoside-induced renal fibrosis

  • Posologies

    3 or 10 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16570917/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18075500/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20154262/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20131241/

Validation du produit par le client

Combination treatment with GW788388 and IL-23 aiming to sustain Th17 cell levels increases spleen cell production of the inflammatory mediators IL-17 and TNF-a, the stimulatory mediators IL-2, IFN-g and RANTES, and the inhibitory mediator IL-10. Starting from Week 6 of 4NQO administration, when premalignant oral lesions were detectable on the tongue, mice were initiated on treatment with diluent, GW788388, IL-23 or both GW788388 and IL-23. After 2 months of these treatments, spleens were collected and cultured on anti-CD3 for 3 days. Supernatants were collected and used for measurement of the inflammatory mediators IL-17, TNF-a and IL-6 (a); stimulatory mediators IL-2, IFN-g and RANTES (b); and inhibitory mediators, TGF-b, IL-4 and IL-10 (c). *=p<0.05, **=p<0.01, ***=p<0.001.

Données de [ , , Int J Cancer, 2016, 138(10):2487-98 ]

(a) Scratch assay of the migration of HepG2 cells with stable XDH knockdown (shXDH) or control (shCtrl) cells treated with TGFβ pathway inhibitors (GW788388 or pirfenidone) for 48 h. (b) Scratch assay of the migration of HepG2 cells incubated in the presence or absence of 50 μm oxypurinol, 100 μm GW788388 or 2 nm pirfenidone.

Données de [ , , Oncogenesis, 2017, 6(9):e382 ]

Sellecks GW788388 A été cité par 25 Publications

BATF promotes extramedullary infiltration through TGF-β1/Smad/MMPs axis in acute myeloid leukemia [ Mol Carcinog, 2024, 10.1002/mc.23715] PubMed: 38477642
Crosstalk between protein kinase C α and transforming growth factor β signaling mediated by Runx2 in intestinal epithelial cells [ J Biol Chem, 2023, 299(4):103017] PubMed: 36791912
Novel Microscale Collagen Hydrogels as a Model for Studying Idiopathic Pulmonary Fibrosis [ proquest, 2023, ] PubMed: None
Engineering of immune checkpoints B7-H3 and CD155 enhances immune compatibility of MHC-I-/- iPSCs for β cell replacement [ Cell Rep, 2022, 40(13):111423] PubMed: 36170817
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
Tenascin-C immobilizes infiltrating T lymphocytes through CXCL12 promoting breast cancer progression [ EMBO Mol Med, 2021, 13(6):e13270] PubMed: 33988305
Therapeutic silencing of SMOC2 prevents kidney function loss in mouse model of chronic kidney disease [ iScience, 2021, 24(10):103193] PubMed: 34703992
A scalable 3D tissue culture pipeline to enable functional therapeutic screening for pulmonary fibrosis [ APL Bioeng, 2021, 5(4):046102] PubMed: 34805716
Diamond Blackfan anemia is mediated by hyperactive Nemo-like kinase [ Nat Commun, 2020, 11(1):3344] PubMed: 32620751
Tenascin-C Orchestrates an Immune-Suppressive Tumor Microenvironment in Oral Squamous Cell Carcinoma [ Cancer Immunol Res, 2020, 10.1158/2326-6066.CIR-20-0074] PubMed: 32665262

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