CC-5013 (Lenalidomide)

Le Lenalidomide induit fortement la production d'IL-2 et de sIL-2R. Cette phosphorylation de la tyrosine de CD28 sur les cellules T, induite par le composé, est suivie d'une activation en aval de NF-κB. [2]

Ce composé et le pomalidomide inhibent l'autoubiquitination de CRBN dans les cellules HEK293 T exprimant la CRBN de type sauvage compétente pour la liaison à la thalidomide, mais pas la CRBN(YW/AA) défectueuse pour la liaison à la thalidomide. La surexpression de la protéine CRBN de type sauvage, mais pas de la protéine mutante CRBN(YW/AA), dans les cellules de myélome KMS12, amplifie les réductions médiées par le pomalidomide de l'expression de c-myc et d'IRF4 et les augmentations de l'expression de p21(WAF-1). La sélection à long terme pour la résistance à ce composé dans les lignées cellulaires de myélome H929 est accompagnée d'une réduction de CRBN, tandis que dans les cellules de myélome DF15R résistantes à la fois au pomalidomide et à ce produit chimique, la protéine CRBN est indétectable. [3]

Ce produit chimique prévient l'induction de défauts en régulant à la baisse l'expression des molécules inhibitrices des cellules tumorales. Il prévient l'induction de la dysfonction de la synapse lytique des cellules T induite par la tumeur. Le traitement avec ce composé bloque la dysfonction de la synapse d'actine des cellules T induite par les cellules de LLC, imite le blocage des anticorps et régule à la baisse l'expression des ligands inhibiteurs de la LLC et de leurs récepteurs sur les cellules T. Ce traitement prévient l'immunosuppression induite par la tumeur dans le LF, le DLBCL, le HL, le MM, le SCC et l'OC et régule à la baisse l'expression des ligands immunosuppresseurs sur toutes les cellules tumorales examinées. La fonction de destruction des CTL augmente significativement après le blocage par anticorps des ligands inhibiteurs de la LLC ou le traitement avec ce produit chimique par rapport aux traitements témoins. Le traitement de co-cultures de cellules T-LLC autologues avec cet agent inverse l'altération de la formation de la synapse lytique des cellules T CD8⁺ et du trafic de la granzyme B. [4]

L'induction de l'angiogenèse par le bFGF est significativement inhibée par le traitement oral de Lenalidomide de manière dose-dépendante. Ce composé diminue significativement le pourcentage de surface vascularisée de 5,16 % (groupe témoin) à 2,58 % (50 mg/kg). Il réduit significativement le MVL total calculé de 21,07 (témoin) à 8,11 (50 mg/kg). Ce produit chimique inhibe significativement la migration des HUVEC à travers les membranes revêtues de fibronectine vers 0,1 ng/mL de bFGF à 100 μM, 1 ng/mL de VEGF à des concentrations de 10 μM et 100 μM. [5]

• Essai d'inhibition de la synthèse de TNF par les PBMC humaines

  Les PBMC humaines de donneurs normaux sont obtenues par centrifugation sur gradient de densité de Ficoll-Hypaque. Les cellules (10⁶ cellules/mL) sont cultivées dans du RPMI supplémenté avec 10 sérum AB+, 2 mM de l-glutamine, 100 U/mL de pénicilline et 100 μg/mL de streptomycine. Le Lenalidomide est dissous dans du DMSO à 20 mg/mL ; une dilution ultérieure est effectuée avec du milieu de culture. La concentration finale de DMSO dans tous les essais, y compris les contrôles, est de 0,25 %. Ce composé est ajouté aux cellules 1 heure avant l'ajout de LPS. Les PBMC (10⁶ cellules/mL) sont stimulées avec 1 μg/mL de LPS de Salmonella minnesota R595. Les cellules, en triple, sont incubées avec du LPS pendant 18 à 20 heures à 37 °C dans 5 % de CO₂. Les surnageants sont ensuite récoltés et analysés pour les niveaux de cytokines. Dans certaines expériences, les surnageants sont conservés congelés à -70 °C jusqu'à utilisation. La viabilité cellulaire est déterminée par la méthode de l'exclusion du bleu Trypan. La concentration de TNFα dans les surnageants de culture est déterminée par ELISA. Ce produit chimique est testé dans un minimum de trois expériences distinctes. Le pourcentage d'inhibition est déterminé comme 100 × [1 - (cytokine(expérimental)/cytokine(contrôle))].

• Modèles animaux

  Adult male Sprague-Dawley rats bearing HUVECs cells

• Posologies

  50 mg/kg and 250 mg/kg

• Administration

  Administered via i.p.