LGK974 (WNT974)

N° de catalogueS7143 Lot :S714306

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Données techniques

Formule

C23H20N6O
Poids moléculaire 396.44 Numéro CAS 1243244-14-5
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 79 mg/mL (199.27 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO Corn oil

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 1.350mg/ml (3.41mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 27 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description LGK974 (WNT974) est un inhibiteur puissant et spécifique de PORCN qui inhibe la signalisation Wnt avec une IC50 de 0,4 nM dans les cellules TM3, et est actuellement en phase 1.
Cibles
Porcn
(TM3 cells)
In vitro Dans l'essai de liaison du radioligand PORCN, le LGK974 (WNT974) déplace efficacement le [3H]-GNF-1331 avec une IC50 de 1 nM et ne montre pas de cytotoxicité majeure dans les cellules jusqu'à 20 µM. Il montre des activités inhibitrices comparables contre tous les Wnts testés avec des IC50 allant de 0,05 à 2,4 nM, ce qui est cohérent avec la perte génétique du phénotype PORCN. Ce composé inhibe spécifiquement la croissance de trois lignées cellulaires mutantes RNF43, HPAF-II, PaTu 8988S et Capan-2.
In vivo Dans un modèle de tumeur murine MMTV-Wnt1 et un modèle de carcinome épidermoïde de la tête et du cou humain (HN30), le LGK974 (WNT974) (3 mg/kg) inhibe la signalisation Wnt in vivo et induit une régression tumorale sans perte de poids corporel significative chez les souris. Ce composé (5 mg/kg, p.o., BID) inhibe également la croissance tumorale des tumeurs pancréatiques mutantes RNF43 (HPAF-II et Capan-2) in vivo.
Caractéristiques Inhibiteur spécifique de Porcupine biodisponible par voie orale, testé dans des essais cliniques de phase I pour le traitement des malignités dépendantes des ligands Wnt.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    HPAF-II, PaTu 8988S, and Capan-2 cells

  • Concentrations

    ~1 μM

  • Temps dincubation

    3 days

  • Méthode

    Cells are plated in growth medium in a 96-well plate at a density of 6,000–12,000 cells per well and treated with DMSO or 1 μM LGK974 (WNT974). After 3 d, the cells are treated with fresh growth medium containing 20 μM EdU, which is included in the Click-iT EdU Alexa Fluor 488 HCS assay kit, and the plate was incubated for 2 h at 37 °C in a humidified atmosphere containing 5% CO2. Cells are fixed with final 4% (mass/vol) paraformaldehyde for 30 min, washed with PBS, permeabilized, and stained with 50 μg/mL Hoechst in PBS for 30 min. After wash, the cells are proceeded to EdU detection according to the instruction of Click-iT EdU assay kit. Triplet wells are performed for each condition.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    A murine MMTV-Wnt1 tumor model and a human head and neck squamous cell carcinoma model (HN30)

  • Posologies

    ~3 mg/kg daily

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24277854/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23847203/

Validation du produit par le client

Nestin silencing inhibits the Wnt/β-catenin signaling in breast CSC. Nestin-si and Nestin-c breast CSC were cultured for 48 h, and the relative levels of target proteins and phosphorylation were determined by western blotting. Data are presented as the mean ± SD of the levels of target proteins vs. the β-actin control, or the phosphorylated vs. the total form, from six separate experiments. In addition, Nestinhigh in the presence or absence of LGK974 (1 nM), Nestinlow in the presence or absence of SB216763 (5 uM), and control CSC were tested for their proliferation via mammosphere formation assays. Quantitative analysis of the formed mammospheres. *P <0.05, vs. the Nestin-c or control, except for specifically indicated. CSC, cancer stem cell; SD, standard deviation.

Données de [ Breast Cancer Res , 2014 , 16(4), 408 ]

(c) Immunohistochemical images of intestinal sections from E-Rspo2 and R26-rtTA/P-Rspo3 mice treated with either DMSO or LGK974. BrdU was stained for proliferation. Scale bars, 100 μm.

Données de [ , , Nat Commun, 2017, 8:15945 ]

AP1/Jun noncanonical Wnt activity measured in the presence of LGK974 (porcupine inhibitor) and JNK-IN-8 (JNK inhibitor) (both 1 μM). F: Aldosterone secretion during the same experiment (n=4). Results are expressed in mean SEM, and P values show significance between treatments and baseline control.

Données de [ , , J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(6): E836-44 ]

(A) Body weight changes over the study by treatment group (LGK low: LGK974 at 3 mg/kg/day; LGK high: LGK974 at 6 mg/kg/kg/day; C59: Wnt-C59). (B) Femur length at necropsy. (C) Total body bone mineral density (BMD) at necropsy. (D) Spine BMD at necropsy.

Données de [ , , J Endocrinol, 2018, 238(1):13-23 ]

Sellecks LGK974 (WNT974) A été cité par 94 Publications

CD36 enrichment in HER2-positive mesenchymal stem cells drives therapy refractoriness in breast cancer [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):19] PubMed: 39833955
Wnt signaling activation induces CTCF binding and loop formation at cis-regulatory elements of target genes [ Genome Res, 2025, 10.1101/gr.279684.124] PubMed: 40550689
Tamoxifen induces protection against manganese toxicity by REST upregulation via the ER-α/Wnt/β-catenin pathway in neuronal cells [ J Biol Chem, 2025, 301(6):108529] PubMed: 40280417
Developmental signals control chromosome segregation fidelity during pluripotency and neurogenesis by modulating replicative stress [ Nat Commun, 2024, 15(1):7404] PubMed: 39191776
Loss of ARID3A perturbs intestinal epithelial proliferation-differentiation ratio and regeneration [ J Exp Med, 2024, 221(10)e20232279] PubMed: 39150450
Physiological regulation of neuronal Wnt activity is essential for TDP-43 localization and function [ EMBO J, 2024, 43(16):3388-3413] PubMed: 38918634
GPA33 expression in colorectal cancer can be induced by WNT inhibition and targeted by cellular therapy [ Oncogene, 2024, ] PubMed: 39472498
Unbalancing cAMP and Ras/MAPK pathways as a therapeutic strategy for cutaneous neurofibromas [ JCI Insight, 2024, 9(3)e168826] PubMed: 38175707
Higher overall survival rates of oral squamous cell carcinoma treated with metronomic neoadjuvant chemotherapy [ Am J Cancer Res, 2024, 14(3):1033-1051] PubMed: 38590400
Porcupine inhibitors LGK-974 and ETC-159 inhibit Wnt/β-catenin signaling and result in inhibition of the fibrosis [ Toxicol In Vitro, 2024, 104:105986] PubMed: 39647516

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