Crenigacestat (LY3039478)

N° de catalogueS7169 Lot :S716903

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Données techniques

Formule

C₂₂H₂₃F₃N₄O₄

Poids moléculaire

464.44

Numéro CAS

1421438-81-4

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

93 mg/mL (200.24 mM)

Ethanol

93 mg/mL (200.24 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

Crenigacestat (LY3039478) est un inhibiteur oral de Notch et de la gamma-secretase avec une IC50 de 0,41 nM pour Notch.

Cibles

Notch

~1 nM

In vitro

Crenigacestat (LY3039478) est une nouvelle petite molécule qui est un inhibiteur extrêmement puissant du clivage du domaine intracellulaire Notch-1 (N1ICD) avec une IC50 d'environ 1 nM dans la plupart des lignées de cellules tumorales testées. Il inhibe également puissamment l'activité du récepteur Notch mutant. Le traitement avec cet inhibiteur de la gamma-secrétase a significativement inhibé la croissance de 2 lignées de cellules de CCRCC (carcinome rénal à cellules claires) de manière concentration-dépendante. Il a également entraîné une diminution de l'expression de Myc et de Cyclin A1, deux gènes faisant partie de la signature proliférative dépendante de Notch dans les systèmes modèles murins et humains. De plus, il a conduit à un arrêt du cycle cellulaire G0/G1 dans les cellules CCRCC.

In vivo

Crenigacestat (LY3039478) présente une biodisponibilité orale (%F) de 65% chez la souris, avec une clairance (CL) de 41 mL/min/kg et un VDss de 3,8 L/kg. Chez le rat, sa biodisponibilité orale est de 65%, la CL est de 98 mL/min/kg et le VDss est de 4,9 L/kg, tandis que chez le chien, la biodisponibilité orale atteint 67%, avec une CL de 3,8 mL/min/kg et un VDss de 1,4 L/kg. Dans un modèle de tumeur xénogreffée, ce composé a inhibé le clivage de N1ICD et l'expression des gènes régulés par Notch dans le microenvironnement tumoral. L'inhibition du clivage de Notch a également entraîné l'induction de l'apoptose dans un modèle de xénogreffe dépendant de Notch. Chez des souris NSG immunodéficientes xénogreffées avec des cellules CCRCC 769-P, il a significativement augmenté la survie et retardé la croissance tumorale dans des cohortes indépendantes, démontrant une efficacité in vivo dans le CCRCC.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[4]}	Lignées cellulaires K07074 cells Concentrations 100 nM Temps dincubation 24, 48, 72, 96 h Méthode K07074 cells were plated to 24-well plates at 10⁵ cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.
Étude animale :^{^[3]}	Modèles animaux Mice Posologies 8 mg/kg Administration oral gavage

Test cellulaire :^{^[4]}

Lignées cellulaires
K07074 cells
Concentrations
100 nM
Temps dincubation
24, 48, 72, 96 h
Méthode
K07074 cells were plated to 24-well plates at 10⁵ cell/well. Viability of cells was assessed in quadruplicates at indicated timepoints using the CellTiter-Glo luminescent cell viability assay. To study the effect of Crenigacestat (LY3039478) on K07074 cell growth, this compound or DMSO were added to the growth media 24 h after seeding. The cells were incubated with inhibitors and DMSO as indicated. Cell viability was assessed as described above. Each experiment was carried out in triplicate and at least 3 independent experiments were performed.

Étude animale :^{^[3]}

Modèles animaux
Mice
Posologies
8 mg/kg
Administration
oral gavage

Références

http://www.rsc.org/images/Warren_Porter_tcm18-237088.pdf
http://cancerres.aacrjournals.org/content/73/8_Supplement/1131.short
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27909050/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27103434/

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Validation du produit par le client

: Données de [ , , Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2018, 22(13):4121-4127 ]

Sellecks Crenigacestat (LY3039478) A été cité par 27 Publications

Immunosuppressive JAG2+ tumor-associated neutrophils hamper PD-1 blockade response in ovarian cancer by mediating the differentiation of effector regulatory T cells [ Cancer Commun (Lond), 2025, 10.1002/cac2.70021]	PubMed: 40120139
Targeting cancer-associated fibroblasts/tumor cells cross-talk inhibits intrahepatic cholangiocarcinoma progression via cell-cycle arrest [ J Exp Clin Cancer Res, 2024, 43(1):286]	PubMed: 39415286
Tolerable glycometabolic stress boosts cancer cell resilience through altered N-glycosylation and Notch signaling activation [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):53]	PubMed: 38225221
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm (2020), 2023, 4(5):e346]	PubMed: 37614965
Cellular senescence primes liver fibrosis regression through Notch-EZH2 [ MedComm -2020), 2023, 4(5):e346]	PubMed: 37614965
Loss of p53 enhances the tumor-initiating potential and drug resistance of clonogenic multiple myeloma cells [ Blood Adv, 2023, 7(14):3551-3560]	PubMed: 37042949
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533]	PubMed: 37352850
Notch signaling regulates immunosuppressive tumor-associated macrophage function in pancreatic cancer [ bioRxiv, 2023, 2023.01.11.523584]	PubMed: 36711890
Notch-triggered maladaptation of liver sinusoidal endothelium aggravates nonalcoholic steatohepatitis through eNOS [ Hepatology, 2022, 10.1002/hep.32332]	PubMed: 35006626
CD90 is regulated by notch1 and hallmarks a more aggressive intrahepatic cholangiocarcinoma phenotype [ J Exp Clin Cancer Res, 2022, 41(1):65]	PubMed: 35172861

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