LY3214996 (Temuterkib)

N° de catalogueS8534 Lot :S853402

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Données techniques

Formule

C22H27N7O2S
Poids moléculaire 453.56 Numéro CAS 1951483-29-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 27.5 mg/mL (60.63 mM)
Ethanol 15 mg/mL (33.07 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 3.000mg/ml (6.61mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL 60 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL Tween80 to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Temuterkib (LY3214996) est un inhibiteur sélectif et nouveau de ERK1/2 avec une CI50 de 5 nM pour les deux enzymes dans les essais biochimiques. Il inhibe puissamment le phospho-RSK1 cellulaire dans les lignées cellulaires cancéreuses mutantes BRAF et RAS.
Cibles
ERK1
(Cell-free assay)		 ERK2
(Cell-free assay)
5 nM 5 nM
In vitro

Temuterkib (LY3214996) possède un équilibre optimal de puissance (hERK1 IC50 5 nM, hERK2 IC50 5 nM, pRSK IC50 0,43 µM) et de solubilité. Dans un profilage de sensibilité impartial des panels de cellules tumorales pour l'inhibition de la prolifération cellulaire, les cellules tumorales présentant des altérations de la voie MAPK, y compris la mutation BRAF, NRAS ou KRAS, sont généralement sensibles à ce composé.
In vivo

Dans les modèles de xénogreffes tumorales, Temuterkib (LY3214996) inhibe le biomarqueur PD phospho-p90RSK1 dans les tumeurs et les effets PD sont corrélés avec les expositions au composé et les activités antitumorales. Il montre une activité antitumorale similaire ou supérieure à celle d'autres inhibiteurs d'ERK publiés dans les lignées cellulaires et les modèles de xénogreffes mutantes BRAF ou RAS. L'administration orale de ce composé en monothérapie inhibe significativement la croissance tumorale in vivo et est bien tolérée dans les mélanomes mutants BRAF ou NRAS, les xénogreffes de cancer colorectal, pulmonaire et pancréatique mutants BRAF ou KRAS, ou les modèles PDX. De plus, il a une activité antitumorale dans un modèle de xénogreffe de mélanome A375 en raison de la réactivation de MAPK, et pourrait avoir un potentiel pour le traitement des patients atteints de mélanome qui ont échoué aux thérapies BRAF. Plus important encore, il peut être combiné avec des agents expérimentaux et approuvés dans des modèles précliniques, en particulier les modèles mutants KRAS. Le traitement combiné avec un inhibiteur de CDK4/6 est bien toléré et entraîne une puissante inhibition de la croissance tumorale ou une régression dans plusieurs modèles de cancer in vivo, y compris les cancers colorectaux et pulmonaires non à petites cellules mutants KRAS.

Ce composé a de bonnes propriétés PK (chien, AUCoral 23800 nM*h, CL 12,1 mL/min/kg, biodisponibilité 75,4 %), IVTI (TED50 =16 mg/kg pRSK1) et démontre une efficacité in vivo significative dans plusieurs modèles de xénogreffes de cancer humain.

Protocole (de référence)

Étude animale :

[4]
  • Modèles animaux

    NSG mice

  • Posologies

    100 mg/kg

  • Administration

    o.g.

Références

  • http://cancerres.aacrjournals.org/content/77/13_Supplement/4973
  • https://www.researchgate.net/publication/318810417
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35764642/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36384095/

Sellecks LY3214996 (Temuterkib) A été cité par 62 Publications

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F-box only protein 25-mediated α-actinin 1 upregulation drives ovarian cancer progression via ERK1/2 signaling in tumor cells and macrophage M2 polarization [ Int Immunopharmacol, 2025, 153:114479] PubMed: 40117808
Independent and synergistic roles of MEK-ERK1/2 and PKC pathways in regulating functional changes in vascular tissue following flow cessation [ J Mol Cell Cardiol Plus, 2025, 12:100300] PubMed: 40395439
Cancer cell genetics shaping of the tumor microenvironment reveals myeloid cell-centric exploitable vulnerabilities in hepatocellular carcinoma [ Nat Commun, 2024, 15(1):2581] PubMed: 38519484
Targeting ERK-MYD88 interaction leads to ERK dysregulation and immunogenic cancer cell death [ Nat Commun, 2024, 15(1):7037] PubMed: 39147750
Kisspeptin-10 binding to Gpr54 in osteoclasts prevents bone loss by activating Dusp18-mediated dephosphorylation of Src [ Nat Commun, 2024, 15(1):1300] PubMed: 38346942
A TLR4/TRAF6-dependent signaling pathway mediates NCoR coactivator complex formation for inflammatory gene activation [ Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(2):e2316104121] PubMed: 38165941
Development of a hepatic differentiation method in 2D culture from primary human hepatocyte-derived organoids for pharmaceutical research [ iScience, 2024, 27(9):110778] PubMed: 39280628
Chondroitin sulfate proteoglycan promotes APRIL‐induced tumor cell proliferation [ Wiley Online Library, 2024, 10.1002/pgr2.15] PubMed: none
Kinase-Modulated Bioluminescent Indicators Enable Noninvasive Imaging of Drug Activity in the Brain [ ACS Cent Sci, 2023, 9(4):719-732] PubMed: 37122464

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