PD0325901 (Mirdametinib)

N° de catalogueS1036 Lot :S103613

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Données techniques

Formule

C16H14F3IN2O4
Poids moléculaire 482.19 Numéro CAS 391210-10-9
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (199.09 mM)
Ethanol 96 mg/mL (199.09 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Mirdametinib (PD0325901) est un inhibiteur s eléctif et non comp titif de la MEK, avec une IC50 de 0,33 nM dans les essais sans cellule, environ 500 fois plus puissant que le CI-1040 sur la phosphorylation d'ERK1 et d'ERK2. Phase 2.
Cibles
MEK
(Cell-free assay)
0.33 nM
In vitro Le Mirdametinib (PD0325901) montre une perméabilité plus élevée que le CI-1040, un autre inhibiteur de MEK, et devrait pouvoir atteindre des expositions systémiques plus élevées. Il est spécifiquement et hautement puissant contre la MEK purifiée, révélant un Kiapp de 1 nM contre la MEK1 et la MEK2 activées. Ce composé est environ 500 fois plus puissant que le CI-1040 en ce qui concerne ses effets cellulaires sur la phosphorylation d'ERK1 et d'ERK2, affichant une activité subnanomolaire. Il prévient la croissance des lignées cellulaires de mélanome et inhibe la croissance des cellules TPC-1 et des cellules K2 avec une GI50 de 11 nM et 6,3 nM, respectivement. Il prévient significativement la croissance des cellules PTC portant une mutation BRAF à très faible concentration (10 nM) et n'augmente que modérément la croissance des cellules PTC portant le réarrangement RET/PTC1 à la même concentration. Il inhibe efficacement la phosphorylation d'ERK1/2 dans plusieurs lignées cellulaires PTC.
In vivo La puissance améliorée du PD0325901 par rapport au CI-1040 est évidente. Une seule dose orale de ce composé (25 mg/kg) inhibe la phosphorylation d'ERK de plus de 50% à 24 heures post-administration. En revanche, le CI-1040 à une dose beaucoup plus élevée (150 mg/kg) n'inhibe les niveaux de pERK que pendant environ 8 heures, retournant aux niveaux de contrôle 24 heures après le traitement. Par conséquent, la dose requise pour produire une incidence de 70% de réponses tumorales complètes (modèle C26) est de 25 mg/kg/jour contre 900 mg/kg/jour pour le Mirdametinib (PD0325901) et le CI-1040, respectivement. L'activité anticancéreuse de celui-ci a été démontrée pour un large spectre de xénogreffes tumorales humaines. Après 1 semaine d'administration orale du composé (20-25 mg/kg/jour) chez la souris, aucune croissance tumorale n'est détectée chez les souris inoculées avec des cellules PTC portant une mutation BRAF. Pour le PTC avec le réarrangement RET/PTC1, le volume tumoral moyen de la tumeur orthotopique est diminué de 58% par rapport aux témoins. En conclusion, les cellules PTC portant une mutation BRAF sont plus sensibles à celui-ci que les cellules PTC portant le réarrangement RET/PTC1.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Test de cascade in vitro

    L'incorporation de 32P dans la protéine basique de la myéline (MBP) est analysée en présence d'une protéine de fusion glutathion S-transférase contenant la p44MAP kinase (GST-MAPK) et d'une protéine glutathion S-transférase contenant la p45MEK (GST-MEK). La solution d'essai contenait 20 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 50 mM [gamma-32P]ATP, 10 mg GST-MEK, 0,5 mg GST-MAPK et 40 mg MBP dans un volume final de 100 mL. Les réactions sont arrêtées après 20 minutes par addition d'acide trichloroacétique et filtrées à travers un tapis filtrant GF/C. Le 32P retenu sur le tapis filtrant est déterminé à l'aide d'un 1205 Betaplate. Le Mirdametinib (PD0325901) est évalué à diverses gammes de doses afin de déterminer les courbes dose-réponse.
Test cellulaire :

[3]
  • Lignées cellulaires

    PTC cells

  • Concentrations

    0.1 nM- 1 μM

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    Mirdametinib (PD0325901), a MEK inhibitor, is added at varying concentrations in triplicate on day 0 to PTC cells (1 × 104) seeded in 24-well plates with 1 mL of medium for 4 days in a 37 °C incubator. MTT dissolved in 0.8% NaCl solution at 5 mg/mL is added to each well (0.2 mL) on day 2 to test GI50 or every day for cell growth curves. The cells are incubated at 37 °C for 3 hours with MTT. The liquid is then aspirated from the wells and discarded. Stained cells are dissolved in 0.5 mL of DMSO and their absorption at 570 nm is measured using a Synergy HT multidetection microplate reader. For GI50, cell growth is calculated as 100 × (T − T0)/(C − T0), where T is the optical density of the wells treated with inhibitors after a 48-hour period, T0 is the optical density at time zero, and C is the control optical density with DMSO only.
Étude animale :

[3]
  • Modèles animaux

    Ncr-nu/nu mice bearing PTC cells

  • Posologies

    20-25 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952427/
  • http://aacrmeetingabstracts.org/cgi/content/abstract/2004/1/925
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20587665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22160382/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22399013/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19010912/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18056456/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18952427/

Validation du produit par le client

Phosphorylation of PPARg in epididymal white adipose tissue in ob/ob mice after treatment with MEK inhibitors. Gene expression in ob/ob epididymal white adipose tissue after treatment with vehicle or either of two MEK inhibitors, PD0325901 or GSK1120212 (n = 7, 7 and 8, respectively). Areas under the curve and gene expression were analysed by analysis of variance.

Données de [ Nature , 2015 , 517(7534), 391-5 ]

Pharmacological inhibition of MEK (PD0325901) suppresses DR5 expression in cancer cells; this effect is reversible upon stopping of the treatment. The indicated cancer cell lines were exposed to the given concentrations of the inhibitors as indicated for 16 h. TPC-1 cells were treated with 10 uM of the indicated inhibitors for different times as labeled.

Données de [ Oncogene , 2015 , 10.1038/onc.2015.97 ]

Effects of the MEK inhibitor (MEKi) PD0325901 (PD) and rhBMP-2 (BMP) treatment on histology in an NF1 open fracture model. Treatment with 10 mg/kg of PD0325901 on days 22 through 10 (PD alone) slightly improved bone volume and callus size. Delivery of 10 mg of rhBMP-2 in the collagen sponge (BMP alone) resulted in a large increase in bone volume and callus size. Combination treatment with local rhBMP-2 and systemic PD0325901 (PD 1 BMP) resulted in further increases in new bone volume and total callus volume.Picro Sirius Red and Alcian Blue staining to assess fibrous tissue.

Données de [ J Bone Joint Surg Am , 2015 , 96(14), e117 ]

Rapamycin reduces VCAM expression in vivo. Expression of VCAM-1 mRNA (normalized to CD31) in aortas harvested from mice pretreated with vehicle, rapamycin, or rapamycin + MEK inhibitor (MEK-I; PD0325901) and then injected with TNF (n = 5 per group). Mice were treated as in D. Harvested aortas were analyzed for VCAM-1 expression via immunofluorescence.

Données de [ J Exp Med , 2014 , 211(3), 395-404 ]

Sellecks PD0325901 (Mirdametinib) A été cité par 894 Publications

Transient APC/C inactivation by mTOR boosts glycolysis during cell cycle entry [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-09328-w] PubMed: 40739344
A human-specific regulatory mechanism revealed in a pre-implantation model [ Nature, 2025, 10.1038/s41586-025-09571-1] PubMed: 41034587
A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells [ Cell, 2025, S0092-8674(25)00807-4] PubMed: 40780195
Structure-guided discovery of highly efficient cytidine deaminases with sequence-context independence [ Nat Biomed Eng, 2025, 9(1):93-108] PubMed: 38831042
The nuclear periphery confers repression on H3K9me2-marked genes and transposons to shape cell fate [ Nat Cell Biol, 2025, 27(8):1311-1326] PubMed: 40696106
A continuous totipotent-like cell-based embryo model recapitulates mouse embryogenesis from zygotic genome activation to gastrulation [ Nat Cell Biol, 2025, NONE] PubMed: 41094030
Microprotein PLUM encoded by Lin28b uORF is a cytoplasmic determinant of pluripotency and embryonic development [ Nat Commun, 2025, 16(1):10324] PubMed: 41298451
Macrophage-derived amphiregulin induces myofibroblast transition in adipogenic lineage precursors near Staphylococcus aureus abscess in bone marrow [ Nat Commun, 2025, 16(1):8409] PubMed: 40998791
Highly efficient construction of monkey blastoid capsules from aged somatic cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):1130] PubMed: 39875393
Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration [ Nat Commun, 2025, 16(1):3012] PubMed: 40148355

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