MK-2461

N° de catalogueS2774 Lot :S277401

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Données techniques

Formule

C24H25N5O5S
Poids moléculaire 495.55 Numéro CAS 917879-39-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 99 mg/mL (199.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le MK-2461 est un inhibiteur puissant et multi-ciblé de c-Met(WT/mutants) avec une IC50 de 0,4-2,5 nM, moins puissant pour Ron, Flt1 ; sélectivité 8 à 30 fois supérieure pour les cibles c-Met par rapport à FGFR1, FGFR2, FGFR3, PDGFReta, KDR, Flt3, Flt4, TrkA et TrkB. Phase 1/2.
Cibles
c-Met (M1250T) c-Met (Y1235D) c-Met (Y1230H) c-Met (N1100) c-Met (Y1230C) Voir plus
0.4 nM 0.5 nM 1.0 nM 1.5 nM 1.5 nM
In vitro MK-2461 inhibe également puissamment FGFR1, FGFR2, FGFR3, KDR, TrkA, TrkB et Flt4 avec des IC50 de 65 nM, 39 nM, 50 nM, 44 nM, 46 nM, 61 nM et 78 nM, respectivement. Comparé au c-Met de type sauvage, ce composé inhibe plus puissamment l'activité des mutants de la kinase c-Met oncogènes tels que N1100Y, Y1230C, Y1230H, Y1235D et M1250T avec des IC50 de 1,5 nM, 1,5 nM, 1,0 nM, 0,5 nM et 0,4 nM, respectivement. Il se lie plus fortement au c-Met phosphorylé qu'au c-Met non phosphorylé. Ce produit chimique inhibe puissamment l'autophosphorylation induite par l'ATP du domaine de liaison COOH-terminal de c-Met, mais pas la boucle d'activation. En revanche, il inhibe la phosphorylation de la boucle d'activation de FGFR2 (Y653/Y654) dans les cellules Kato III et de PDGFR (Y849) dans les cellules H1703 avec une IC50 de <0,3 M. Il inhibe la mitogenèse induite par le HGF des cellules 4MBr-5 avec une IC50 de 204 nM, et la migration induite par le HGF des cellules HPAF II avec une IC50 de 404 nM, ainsi que la tubulogenèse ramifiée induite par le HGF des cellules MDCK. De plus, ce composé inhibe puissamment la prolifération indépendante de l'IL-3 des cellules 32D transformées avec Tpr-Met ou le mutant Tpr-Met (Y362C) avec une IC50 d'environ 100 nM. Il inhibe significativement la prolifération d'un large panel de lignées cellulaires tumorales, particulièrement puissant contre les cellules tumorales hébergeant une amplification génomique de MET ou FGFR2.
In vivo Le traitement au MK-2461 inhibe significativement la phosphorylation de c-Met (Y1349) dans les tumeurs GTL-16 avec une IC50 d'environ 1 M. L'administration orale de ce composé à 10 mg/kg, 50 mg/kg et 100 mg/kg deux fois par jour ainsi qu'à 200 mg/kg une fois par jour supprime efficacement la croissance tumorale des xénogreffes GTL-16 chez la souris de 62%, 77%, 75% et 90%, respectivement. De même, ce traitement chimique à 134 mg/kg deux fois par jour inhibe la croissance des tumeurs NIH3T3 hébergeant les mutants de nucléotide unique c-Met T3936C et T3997C, de 78% et 62%, respectivement.
Caractéristiques Se lie préférentiellement au c-Met activé, se distinguant des autres inhibiteurs de tyrosine kinase compétitifs de l'ATP connus (qui se lient aux kinases inactives et actives avec une affinité similaire).

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essai de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps

    La phosphorylation du peptide N-biotinylé (EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2) catalysée par c-Met est mesurée à l'aide d'un essai de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps. Les IC50 de ce composé pour Ron, Mer, Flt1, Flt3, Flt4, KDR, PDGFReta, FGFR1, FGFR2, FGFR3, TrkA et TrkB sont déterminées à l'aide d'essais de transfert d'énergie par résonance de fluorescence résolue dans le temps similaires à l'essai de la kinase c-Met.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    SW480, HT29, SW620, Colo 205, HCT116, HCT15, Colo 201, SCC-9, H1993, H1048, GTL-16, SNU15, et al.

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~100 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are exposed to various concentrations of MK-2461 for 72 hours. The viability of tumor cells is measured using the ViaLight PLUS kit.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female nude CD-1 nu/nu mice inoculated s.c. with GTL-16 cells or c-Met mutant-transformed NIH3T3 cells

  • Posologies

    ~134 mg/kg

  • Administration

    Orally once or twice daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20145145/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10094779/

Validation du produit par le client

Both V-H cells and V-J cells are treated with MK-2461, XL-184 or ABT-869, respectively. (i-k) Western blot analysis of sFlt-1 expression after incubation with three VEGF-A receptor inhibitors or in the control.

Données de [ , , Mol Cell Biochem, 2018, doi: 10.1007/s11010-018-3337-5 ]

Sellecks MK-2461 A été cité par 4 Publications

Feed-forward activation of STAT3 signaling limits the efficacy of c-Met inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) treatment [ Mol Carcinog, 2021, 60(7):481-496] PubMed: 34018249
Met is required for oligodendrocyte progenitor cell migration in Danio rerio [ G3 (Bethesda), 2021, 11(10)jkab265] PubMed: 34568921
VEGF-A regulates sFlt-1 production in trophoblasts through both Flt-1 and KDR receptors [Xiao Z Mol Cell Biochem, 2018, 449(1-2):1-8] PubMed: 29497919
MK2461, a Multitargeted Kinase Inhibitor, Suppresses the Progression of Pancreatic Cancer by Disrupting the Interaction Between Pancreatic Cancer Cells and Stellate Cells [ Pancreas, 2017, 46(4):557-566] PubMed: 28196027

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