MK-8617

N° de catalogueS8443 Lot :S844301

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Données techniques

Formule

C24H21N5O4
Poids moléculaire 443.45 Numéro CAS 1187990-87-9
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 88 mg/mL (198.44 mM)
Ethanol 1 mg/mL (2.25 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description MK-8617 est un pan-inhibiteur oralement actif de la prolyl hydroxylase 1-3 (HIF PHD1-3) du facteur inductible par l'hypoxie, inhibant PHD1, 2, 3 avec des IC50s de 1,0, 1,0 et 14 nM, respectivement.
Cibles
PHD1
(Cell-free assay)		 PHD2
(Cell-free assay)		 PHD3
(Cell-free assay)
1 nM 1 nM 14 nM
In vitro

Le MK-8617 n'est pas un inhibiteur significatif des enzymes du cytochrome p450 in vitro (IC50), CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C9, 2C19, ou 2D6, >60 μM, et est un inhibiteur réversible modéré du CYP2C8 à 1,6 μM in vitro. Ce composé est inactif lorsqu'il est criblé à 10 μM contre un panel général de 171 tests de liaison aux radioligands et d'essais enzymatiques.
In vivo

Le MK-8617 tritié présente un renouvellement métabolique minimal dans les microsomes hépatiques (+NADPH) de rat, de chien et de singe (<10 % de renouvellement) mais un renouvellement significatif dans les microsomes hépatiques humains (34 % de renouvellement) après 60 min (composé à 10 μM, protéine microsomale à 1 mg/mL). En termes de profil pharmacocinétique, ce composé présente une bonne biodisponibilité orale chez toutes les espèces (36−71 %), avec une faible clairance et un faible volume de distribution. Le composé a toujours une demi-vie d'élimination relativement longue chez les espèces précliniques. Chez les souris (C57Bl/6), des doses uniques de 5 et 15 mpk po (n = 3) entraînent une augmentation des réticulocytes circulants mesurés aux jours 3 et 4 après l'administration du composé. Chez le rat (Sprague−Dawley), une titration en dose unique de 1,5, 5 et 15 mpk po (n = 5) entraîne une forte augmentation des niveaux sériques d'érythropoïétine (EPO) de 1,7, 8 et 204 fois par rapport au véhicule, respectivement. Des augmentations des réticulocytes circulants sont observées à 5 et 15 mg/kg 3 jours après l'administration et, avec la dose de 15 mg, 4 jours après l'administration.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    HEK293 cells

  • Concentrations

    15 & 30 μM

  • Temps dincubation

    24 h

  • Méthode

    Cells were treated with various concentrations of MK-8617.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    C57Bl/6 mice

  • Posologies

    1 mg/kg po, 0.5 mg/kg iv

  • Administration

    i.v or p.o

Références

  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b01242
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31908020/

Sellecks MK-8617 A été cité par 6 Publications

Hypoxia-induced increase in sphingomyelin synthase 2 aggravates ischemic skeletal muscle inflammation [ FEBS J, 2024, 10.1111/febs.17379] PubMed: 39739672
MK8617 inhibits M1 macrophage polarization and inflammation via the HIF-1α/GYS1/UDPG/P2Y14 pathway [ PeerJ, 2023, 11:e15591] PubMed: 37404479
Pro70 Hydroxylation of Actin Impairs Cell Motility Through Binding with VHL and Blocking His73 Methylation [ bioRxiv, 2021, 10.1101/2021.08.26.456853] PubMed: None
HIF hydroxylase inhibitors decrease cellular oxygen consumption depending on their selectivity. [ FASEB J, 2020, 34(2):2344-2358] PubMed: 31908020
The profibrotic effects of MK-8617 on tubulointerstitial fibrosis mediated by the KLF5 regulating pathway [ FASEB J, 2019, 33(11):12630-12643] PubMed: 31451021
Hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor ameliorates myopathy in a mouse model of chronic kidney disease. [ Am J Physiol Renal Physiol, 2019, 317(5):F1265-F1273] PubMed: 31588798

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