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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
Nazartinib (EGF816, NVS-816) est un inhibiteur covalent, irréversible et sélectif des mutants EGFR qui présente une puissance inhibitrice nanomolaire contre les mt activateurs (L858R, ex19del) et T790M mt, avec une sélectivité jusqu'à 60 fois supérieure à l'EGFR de type sauvage (wt) in vitro.
Cibles
mutant EGFR
0.031 μM(Ki)
In vitro
Le Nazartinib (EGF816) est un nouvel inhibiteur covalent de l'EGFR, sélectif des mutants, avec une activité presque équipotente sur les mutations oncogéniques (L858R et ex19del) et résistantes au T790M, et une bonne sélectivité par rapport à l'EGFR WT. Il inhibe puissamment les mutations EGFR les plus courantes, L858R, Ex19del et T790M in vitro. L'activité cellulaire de ce composé sur les mutants EGFR est évaluée à l'aide de trois lignées cellulaires bien caractérisées, H3255, HCC827 et H1975, qui hébergent respectivement les mutations L858R, Ex19del et L858R/T790M. Après incubation avec les cellules pendant 3 heures, il montre une inhibition puissante des niveaux de pEGFR dans H3255, HCC827 et H1975 avec des valeurs d'EC50 de 5, 1 et 3 nmol/L, respectivement. Les essais cellulaires montrent que l'EGF816 est sélectif envers les mutants par rapport à l'EGFR WT.
In vivo
Le Nazartinib (EGF816) est bien toléré et possède des propriétés physico-chimiques favorables et une bonne biodisponibilité orale chez la souris. Il présente un volume de distribution modéré et une clairance faible à modérée chez les rongeurs (30 % et 35 % du débit sanguin hépatique du rat et de la souris, respectivement). Chez le chien, ce composé présente une clairance élevée et un volume de distribution élevé. Il démontre également une activité antitumorale dans un modèle de mutant par insertion de l'exon 20. À des niveaux supérieurs aux doses efficaces, son traitement entraîne une inhibition minimale de l'EGFR WT et est bien toléré. Dans les études à dose unique, il procure une inhibition soutenue de la phosphorylation de l'EGFR, ce qui est cohérent avec sa capacité de liaison irréversible. Ce composé a une demi-vie plus longue chez l'homme que chez la souris et est actuellement évalué dans des essais cliniques de phase I/II chez des patients porteurs de mutations EGFR, y compris T790M.
Nazartinib (EGF816) and other compounds are serially diluted and transferred to H1975, H3255, HCC827, A431, and HaCaT cells after overnight incubation in 384-well plates, followed by a 3-hour incubation. These cells are maintained in RPMI media supplemented with antibiotics and 10% FBS, and kept in a 37°C, 5% CO₂ humidified incubator. HaCaT cells are stimulated with 10 ng/mL EGF (50 ng/mL EGF for A431) for 5 minutes. Cells are lysed in 1% Triton X-100 buffer containing protease and phosphatase inhibitors. Lysates are analyzed by sandwich ELISA utilizing goat anti-EGFR capture antibody, anti-phospho-EGFR(Y1173), and anti-rabbit HRP. Signal is measured by chemiluminescent detection.
Sellecks Nazartinib (EGF816) A été cité par 6 Publications
Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity
[ Cancer Cell, 2022, 40(7):754-767.e6]
IGF-binding proteins secreted by cancer-associated fibroblasts induce context-dependent drug sensitization of lung cancer cells
[ Sci Signal, 2022, 15(747):eabj5879]
Pan-Cancer Landscape and Analysis of ERBB2 Mutations Identifies Poziotinib as a Clinically Active Inhibitor and Enhancer of T-DM1 Activity.
[ Cancer Cell, 2019, 10.1016/j.ccell.2019.09.001]
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