NVP-CGM097

N° de catalogueS7875 Lot :S787501

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Données techniques

Formule

C₃₈H₄₇ClN₄O₄

Poids moléculaire

659.26

Numéro CAS

1313363-54-0

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

65 mg/mL (98.59 mM)

Ethanol

65 mg/mL (98.59 mM)

Water

Insoluble

In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

NVP-CGM097 est un inhibiteur très puissant et sélectif de MDM2 avec une valeur de Ki de 1,3 nM pour hMDM2 dans le test TR-FRET. Il se lie au site de liaison de p53 de la protéine Mdm2, perturbant l'interaction entre les deux protéines, entraînant une activation de la voie p53.

Cibles

MDM2
(Cell-free assay)

1.7 nM

In vitro

La liaison de NVP-CGM097 à MDM2 est dépendante de l'espèce. Il a été démontré qu'il était sélectif pour l'interaction p53:MDM2 par rapport à l'interaction p53:MDM4 (sélectivité 1176 fois supérieure) et à l'interaction Ras:Raf (sélectivité 3000 fois supérieure). De plus, ce composé n'a montré aucune activité significative contre les interactions protéine-protéine Bcl-2:Bak, Bcl-2:Bad, Mcl-1:Bak, Mcl-1:NOXA, XIAP:BIR3 et c-IAP:BIR3. Il a été capable de redistribuer significativement la p53 de type sauvage dans le noyau cellulaire avec une IC50 de 0,224 μM, démontrant sa capacité à inhiber l'interaction p53:MDM2 dans les cellules vivantes. Le traitement par ce composé entraîne une translocation nucléaire de p53 qui conduit à une inhibition de la croissance cellulaire de manière dépendante de p53.

In vivo

Après administration intraveineuse, la clairance sanguine totale (CL) de NVP-CGM097 était de 5 mL/min/kg pour la souris, 7 mL/min/kg pour le rat, 3 mL/min/kg pour le chien et 4 mL/min/kg pour le singe. Sur la base des débits sanguins hépatiques respectifs, ce composé a montré une CL sanguine totale faible et constante chez toutes les espèces (5-10 % du débit sanguin hépatique). La demi-vie terminale apparente (t1/2) était longue chez les rongeurs et les singes (6-12 h) mais était comparativement plus longue chez les chiens (20 h). Après administration orale, il a été bien absorbé, le Tmax survenant entre 1 et 4,5 h chez toutes les espèces testées. La biodisponibilité orale (%F) était élevée chez la souris, le rat et le chien et modérée chez le singe. Ce produit chimique a pu inhiber l'interaction entre p53 et MDM2 et réactiver la voie p53 in vivo dans un modèle de tumeur humaine SJSA-1 amplifiée en MDM2. Les niveaux d'ARNm de p21 ont augmenté concomitamment avec les niveaux du composé 1 chez les rats porteurs de tumeurs traités à 30 mg/kg. Le traitement quotidien avec cet agent a inhibé la croissance tumorale SJSA-1 chez les rats de manière dose-dépendante et significative.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[2]}	Lignées cellulaires Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells Concentrations 0.1 nM-2500 nM Temps dincubation 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs Méthode Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.
Étude animale :^{^[1]}	Modèles animaux Sprague-Dawley rat Posologies 1 mg/kg Administration i.v.

Test cellulaire :^{^[2]}

Lignées cellulaires
Bon1 cells, NCI-H727 cells, Got1 cells
Concentrations
0.1 nM-2500 nM
Temps dincubation
48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs
Méthode
Cells were seeded in appropriate densities (Bon1 cells: 1500 cells/well, NCI-H727 cells: 2000 cells/well, Got1 cells: 50000 cells/well) into 96-well plates and grown for 24 hrs in complete medium containing serum/antibiotic. The next day, the cells were incubated with various concentrations of NVP-CGM097 (0.1 nM-2500 nM), 5-fluorouracil (100 nM-100 µM), streptozotocin (1 nM-100 µM), temozolomide (1 µM-1 mM), everolimus (10 nM) or octreotide (100 nM-10 µM) in 10 % FBS medium (antibiotic-free). After 48 hrs, 96 hrs, 144 hrs or 216 hrs the metabolic activity was measured with "Cell Titer 96 Aqueous One Solution" cell proliferation assay. The measurement was performed at 492 nm with an ELISA plate reader.

Étude animale :^{^[1]}

Modèles animaux
Sprague-Dawley rat
Posologies
1 mg/kg
Administration
i.v.

Références

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26181851/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27871087/

Validation du produit par le client

: Données de [ , , Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-445. ]

Sellecks NVP-CGM097 A été cité par 6 Publications

BCL6 inhibition ameliorates ruxolitinib resistance in CRLF2-rearranged acute lymphoblastic leukemia [ Haematologica, 2022, 10.3324/haematol.2022.280879]	PubMed: 36005560
Autophagy augments the self-renewal of lung cancer stem cells by the degradation of ubiquitinated p53 [ Cell Death Dis, 2021, 12(1):98]	PubMed: 33468994
Preclinical Evaluation of Drug Combinations Identifies Co-Inhibition of Bcl-2/XL/W and MDM2 as a Potential Therapy in Uveal Melanoma [ Eur J Cancer, 2020, 126:93-103]	PubMed: 31927215
Basal Level p53 Suppresses Antiviral Immunity against Foot-and-Mouth Disease Virus [ Viruses, 2019, 11(8)]	PubMed: 31394868
Structural Insights into the Pharmacophore of Vinca Domain Inhibitors of Microtubules [Wang Y, et al. Mol Pharmacol, 2016, 89(2):233-42]	PubMed: 26660762
Novel pyrimidine-2,4-diamine derivative suppresses the cell viability and spindle assembly checkpoint activity by targeting Aurora kinases. [Salmela AL, et al. Carcinogenesis, 2013, 34(2):436-45]	PubMed: 23104179

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