OTS964

OTS964 inhibe la croissance des cellules TOPK-positives avec de faibles valeurs d'IC50 [A549 (31 nM), LU-99 (7,6 nM), DU4475 (53 nM), MDAMB-231 (73 nM), T47D (72 nM), Daudi (25 nM), UM-UC-3 (32 nM), HCT-116 (33 nM), MKN1 (38 nM), MKN45 (39 nM), HepG2 (19 nM), MIAPaca-2 (30 nM) et 22Rv1 (50 nM)], tandis que son effet inhibiteur de croissance contre les cellules cancéreuses HT29 TOPK-négatives est significativement plus faible, avec un IC50 de 290 nM. Bien que ce composé révèle un certain effet suppressif sur les kinases de la famille Src, la réponse à ce produit chimique dans ces cellules cancéreuses n'est pas corrélée à l'expression des kinases de la famille Src c-Src, Fyn et Lyn, ce qui soutient les effets inhibiteurs de croissance de ce composé dépendants de TOPK. L'imagerie time-lapse dans les cellules T47D montre que le traitement avec cet agent induit des défauts de cytokinèse suivis d'apoptose[1].

Bien que l'administration du composé libre induise des réactions indésirables hématopoïétiques (leucocytopénie associée à la thrombocytose), le médicament délivré sous forme liposomale provoque efficacement une régression complète des tumeurs transplantées sans montrer de réactions indésirables chez les souris. L'inhibition de l'activité de TOPK avec la formulation liposomale supprime la croissance tumorale par induction de défauts de cytokinèse et d'apoptose subséquente. Bien que l'administration orale de ce composé provoque une certaine toxicité hématopoïétique, il s'agit d'un effet transitoire. La récupération spontanée de la leucocytopénie se produit et l'efficacité anticancéreuse du médicament oral est similaire à celle de la formulation liposomale, l'administration orale du médicament pourrait s'avérer plus pratique[1].

• Lignées cellulaires

  A549 cells, LU-99 cells, DU4475 cells, MDA-MB-231 cells, T47D cells, Daudi cells, UM-UC-3 cells, HCT-116 cells, MKN1 cells, MKN45 cells, HepG2 cells, MIAPaca-2 cells, 22Rv1 cells and HT29 cells

• Concentrations

  --

• Temps dincubation

  72 h

• Méthode

  Cells (100 μl) are plated in 96-well plates at a certain density. The cells are allowed to adhere overnight before exposure to compounds for 72 hours at 37°C. Plates are read with a spectrophotometer at a wavelength of 450 nm. All assays are carried out in triplicate. After measuring IC50 values, we calculates the z scores to produce P values. After log transformation (base 10) of IC50 values (nM), the mean and SD are calculated for the log values of the IC50 for the 13 TOPK-positive cell lines.

• Modèles animaux

  BALB/cSLC-nu/nu mice

• Posologies

  40 mg/kg

• Administration

  i.v.