PF-04929113 (SNX-5422)

N° de catalogueS2656 Lot :S265602

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Données techniques

Formule

C25H30F3N5O4
Poids moléculaire 521.53 Numéro CAS 908115-27-5
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (191.74 mM)
Ethanol 3 mg/mL (5.75 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le PF-04929113 (SNX-5422) est un inhibiteur puissant et sélectif de HSP90 avec un Kd de 41 nM. Ce composé induit la dégradation de Her-2 avec une IC50 de 37 nM et est en phase 1/2.
Cibles
HER2 HSP90
37 nM 41 nM(Kd)
In vitro Le PF-04929113 (SNX-5422) est un inhibiteur de Hsp90 à petite molécule basé sur le squelette 6,7-dihydro-indazol-4-one, développé par Serenex. Il se convertit en SNX-2122, qui est la forme active de l'inhibiteur de Hsp90. Ce composé présente des effets puissants sur la stabilité de Her-2 et provoque une régulation positive attendue de Hsp70. Il montre également une activité antiproliférative puissante contre un large éventail de types de cellules cancéreuses, par exemple MCF-7 (IC50=16 nM), SW620 (IC50=19 nM), K562 (IC50=23 nM), SK-MEL-5 (IC50=25 nM) et A375 (IC50=51 nM).
In vivo Le PF-04929113 (SNX-5422) inhibe la croissance des cellules MM humaines in vivo, et l'analyse immunohistochimique montre qu'il inhibe significativement p-ERK et p-Akt chez les souris traitées. Parallèlement, ce composé diminue significativement le pourcentage de cellules CD31+ et la MVD, ce qui est cohérent avec un effet inhibiteur sur l'angiogenèse in vivo. Une administration de 50 mg/kg, 3 fois par semaine, retarde significativement la croissance tumorale des LNCaP résistantes à la castration et prolonge la survie spécifique au cancer. L'analyse immunohistochimique indique une expression accrue de SP70 et une diminution de l'expression de Ki67, Akt et AR après le traitement. L'inhibition de la progression tumorale peut résulter d'une combinaison de taux de prolifération diminués (expression réduite de Ki67 et Akt) ou d'une apoptose accrue (augmentation de la coloration ApopTag).

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Affinité pour Hsp90

    La Hsp90 de l'extrait de rate porcine est isolée par capture d'affinité sur un support d'affinité à la purine. Le support chargé de Hsp90 est ensuite mis en contact avec le PF-04929113 (SNX-5422) à une concentration donnée, allant de 0,8 à 500 μM, et la quantité de Hsp90 libérée à chaque concentration est déterminée par essai protéique de Bradford. Les valeurs d'IC50 résultantes sont corrigées pour la concentration en ligand ATP et présentées comme des valeurs de Kd apparentes.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MCF-7, SW620, K562, SK-MEL-5 and A375 cancer cell lines

  • Concentrations

    0-300 nM

  • Temps dincubation

    72 or 144 hours

  • Méthode

    All assays are done in 96-well plates. All cell lines are purchased from ATCC. Proliferation rates are measured by seeding cells into 96-well plates, followed by compound addition 24 h later. After addition of PF-04929113 (SNX-5422), cells are allowed to grow for either an additional 72 or 144 h depending on rate of growth. At harvest, media is removed and DNA content for individual wells is determined using CyQuant DNA dye. Levels of Hsp90 client proteins and phosphor-regulated proteins in A375 are measured by high content analysis (HCA) using an ArrayScan 4.5 instrument after 24 hours of treatment with this compound, followed by methanol fixation. After fixation in 4% PBS-buffered formalin and permeablization with 0.1% TX-100, cells are probed with anti-Her2, antiphospho-S6 (pS6), antipERK, and anti-Hsp70 primary antibodies, followed by TRITC or FITC conjugated secondary antibodies. Nuclei are also stained with Hoechst DNA binding dye. For each well, 250-500 individual nuclei are identified along with the average staining intensity for the client and phospho-proteins for each cell. Average client staining intensities are then calculated for each well.
Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).

  • Posologies

    20 or 40 mg/kg

  • Administration

    PF-04929113 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19552433/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18948577/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21349995/

Validation du produit par le client

Effect of SNX-2112 on E. histolytica morphology. Trophozoites were treated with 3 uM SNX-2112 for 48 h. (A) E. histolytica trophozoites treated with 0.5% DMSO. Arrow indicates live trophozoite. Magnification, x 10. (B) E. histolytica trophozoites treated with 3 uM SNX-2112. Treatment caused complete lysis of trophozoites (arrow). Magnification, x 10. Trophozoites were imaged under phase-contrast microscope.

Données de [ Antimicrob Agents Chemother , 2014 , 58(7), 4138-44 ]

Données de [ J Biol Chem , 2013 , 288(23), 16308-20 ]

8505C and CAL62 cells were treated with SNX5422 at 5 μM for 72 h, and the protein levels of hsp90, hsp70, Raf-1, GSK3b, and total and phospho-Akt were measured. All experiments were performed in triplicate. The blots are representative of independent experiments.

Données de [ , , Endocrine, 2016, 51(2):274-82. ]

Sellecks PF-04929113 (SNX-5422) A été cité par 4 Publications

HSP90 Inhibitor, NVP-AUY922, Improves Myelination in Vitro and Supports the Maintenance of Myelinated Axons in Neuropathic Mice. [ ACS Chem Neurosci, 2019, 10(6):2890-2902] PubMed: 31017387
The heat shock protein 90 inhibitor SNX5422 has a synergistic activity with histone deacetylase inhibitors in induction of death of anaplastic thyroid carcinoma cells. [Kim SH, et al. Endocrine, 2016, 51(2):274-82] PubMed: 26219406
Hsp90 Inhibitors as New Leads to Target Parasitic Diarrheal Diseases. [Debnath A, et al. Antimicrob Agents Chemother, 2014, 58(7):4138-44] PubMed: 24820073
Heat shock protein 90 functions to stabilize and activate the testis-specific serine/threonine kinases, a family of kinases essential for male fertility. [Jha KN J Biol Chem, 2013, 288(23):16308-20] PubMed: 23599433

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