PH-797804

N° de catalogueS2726 Lot :S272601

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Données techniques

Formule

C22H19BrF2N2O3
Poids moléculaire 477.3 Numéro CAS 586379-66-0
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (201.13 mM)
Ethanol 7 mg/mL (14.66 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description PH-797804 est un nouvel inhibiteur de pyridinone de p38α avec une IC50 de 26 nM dans un essai sans cellules ; 4 fois plus sélectif par rapport à p38β et n'inhibe pas JNK2. Phase 2.
Cibles
p38α
(Cell-free assay)		 p38β
(Cell-free assay)
26 nM 102 nM
In vitro Ce composé bloque la production de TNF-α induite par le LPS et l'activité de la kinase p38 dans la lignée cellulaire monocytaire humaine U937, avec des IC50 comparables de 5,9 nM et 1,1 nM. Il n'a aucun effet inhibiteur sur la voie JNK (phosphorylation de c-Jun) ou la voie ERK (phosphorylation d'ERK) dans les cellules U937 à des concentrations allant jusqu'à 1 μM. Ce produit chimique inhibe la formation d'ostéoclastes induite par RANKL et M-CSF de manière concentration-dépendante, avec une IC50 de 3 nM dans les cellules primaires de moelle osseuse de rat. Les valeurs d'IC50 de ce composé contre les cibles suivantes ont été déterminées comme étant supérieures à 200 μM (sauf indication contraire) : CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (>100 μM), MNK, MSK (>164 μM), PRAK, RSK2 et TBK1, ce qui signifie que l'activité de ce produit chimique est spécifique.
In vivo L'administration orale de PH-797804 inhibe efficacement les réponses inflammatoires aiguës induites par l'endotoxine administrée par voie systémique chez le rat et le singe cynomolgus. Le traitement par ce composé pendant 10 jours démontre une activité anti-inflammatoire robuste dans les modèles de maladies chroniques, réduisant significativement l'inflammation articulaire et la perte osseuse associée dans l'arthrite induite par la paroi cellulaire streptococcique chez le rat et l'arthrite induite par le collagène chez la souris. L'analyse dose-réponse a révélé des valeurs ED50 de 0,07 mg/kg et 0,095 mg/kg chez le rat et le singe cynomolgus, respectivement. Il inhibe l'activité TNF-α, IL-6 et MK-2 induite par le LPS de manière dose- et concentration-dépendante dans un modèle de provocation par l'endotoxine humaine.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essai de kinase P38

    Une méthode d'essai par capture sur résine est utilisée pour déterminer la phosphorylation du peptide du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFRP) ou de GST-c-Jun par les kinases p38. Les mélanges réactionnels contiennent 25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM d'acétate de magnésium, de l'ATP (à la concentration indiquée), 0,05 à 0,3 μCi de [γ-33P]ATP, 0,8 mM de dithiothréitol, et soit 200 μM d'EGFRP, soit 10 μM de GST-c-Jun pour les réactions de la kinase p38α. La réaction est initiée par l'ajout de 25 nM de kinase p38α pour donner un volume final de 50 μl. Les réactions de la kinase p38α sont incubées à 25 °C pendant 30 minutes. Dans ces conditions, la formation du produit pour les deux kinases p38α est linéaire en fonction du temps. La réaction est arrêtée, et l'ATP [γ-33P] non réagi est éliminé par l'ajout de 150 μl de résine échangeuse d'ions AG 1 × 8 dans 900 mM de formiate de sodium, pH 3,0. Une fois bien mélangées, les solutions sont laissées reposer pendant 5 minutes. Une aliquote de 50 μl du volume de tête contenant le substrat phosphorylé est retirée du mélange et transférée dans une plaque à 96 puits. 150 μL de cocktail de scintillation MicroScint-40 sont ajoutés à chaque puits et les quantités de radioactivité sont quantifiées à l'aide d'un compteur de scintillation et de luminescence pour microplaques TopCount NXT.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    Rheumatoid arthritis synovial fibroblast(s)

  • Concentrations

    --

  • Temps dincubation

    --

  • Méthode

    Cell viability is evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-) diphenyl tetrazolium bromide assay. Absorbance is measured on an ELISA plate reader with a test wavelength of 570 nm and a reference of 630 nm.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    LPS-induced chronic inflammation rat model

  • Posologies

    0.001-1 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage 4 hours before LPS administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19720877/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19496616/

Validation du produit par le client

Effect of MEK inhibitor PH-797804 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of PH-797804 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

,

,

,

Sellecks PH-797804 A été cité par 51 Publications

First-in-class ultralong-target-residence-time p38α inhibitors as a mitosis-targeted therapy for colorectal cancer [ Nat Cancer, 2025, 6(2):259-277] PubMed: 39820127
O-GlcNAcylation of UBAP2L regulates stress granule formation and sunitinib resistance in clear cell renal cell carcinoma [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):273] PubMed: 41029457
Arylsulfatase B induces melanoma apoptosis by the ubiquitin ligase COP1 [ J Biol Chem, 2025, 301(8):110402] PubMed: 40562100
SARS-CoV-2 spike protein-ACE2 interaction increases carbohydrate sulfotransferases and reduces N-acetylgalactosamine-4-sulfatase by p38 MAPK [ Signal Transduct Target Ther, 2024, 9(1):39] PubMed: 38355690
Mitocurcumin utilizes oxidative stress to upregulate JNK/p38 signaling and overcomes Cytarabine resistance in acute myeloid leukemia [ Cell Signal, 2024, 114:111004] PubMed: 38048856
Homoharringtonine enhances cytarabine-induced apoptosis in acute myeloid leukaemia by regulating the p38 MAPK/H2AX/Mcl-1 axis [ BMC Cancer, 2024, 24(1):520] PubMed: 38658865
Coadaptation fostered by the SLIT2-ROBO1 axis facilitates liver metastasis of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Commun, 2023, 14(1):861] PubMed: 36792623
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Elife, 2023, 12e83159] PubMed: 36961408
HUWE1 controls tristetraprolin proteasomal degradation by regulating its phosphorylation [ Cell Biology, 2023, 10.7554/eLife.83159] PubMed: None
Synthesis and Biological Activity of a VHL-Based PROTAC Specific for p38α [ Cancers (Basel), 2023, 15(3)611] PubMed: 36765568

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