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In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml
Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble. * Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre. * Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)
Préparation des solutions mères
Activité biologique
Description
PKI-402 est un puissant inhibiteur double pan-PI3K/mTOR ciblant PI3Kα/β/γ/δ et mTOR avec des IC50 de 2 nM/7 nM/16 nM/14 nM et 3 nM, respectivement ; ce composé est également puissant contre les mutants E545K et H1047R de PI3Kα.
Cibles
PI3Kα (Cell-free assay)
mTOR (Cell-free assay)
PI3Kβ (Cell-free assay)
PI3Kδ (Cell-free assay)
PI3Kγ (Cell-free assay)
2 nM
3 nM
7 nM
14 nM
16 nM
In vitro
Équivalent à l'IC50 pour la PI3Kα de type sauvage, PKI-402 inhibe les mutants E545K et H1047R de PI3Kα avec une IC50 de 3 nM. Dans un panel de 236 protéines kinases humaines, ce composé ne présente une activité inhibitrice que contre C-Raf et B-Raf avec une IC50 de 7 μM, et montre peu d'activité contre toutes les autres kinases avec une IC50 de > 10 μM. Il inhibe la croissance des lignées cellulaires tumorales humaines avec une IC50 de 6-349 nM. De manière cohérente, ce produit chimique inhibe la phosphorylation des protéines effectrices de PI3K et mTOR, en particulier l'Akt phosphorylé (p-Akt) aux positions T308 et S473 avec une IC50 de <10 nM et <30 nM, respectivement. Il inhibe la phosphorylation de p70S6K et de 4EBP1 avec une IC50 de <10 nM. Cet inhibiteur bloque également la phosphorylation de PRAS40 par Akt à T246 avec une IC50 de <30 nM, et inhibe la phosphorylation d'ENOS par Akt à S1177 et de GSK3α/GSK3β à S9/S21 avec une IC50 de <10 nM. Dans MDAMB-361, une lignée tumorale mammaire avec une PI3K-α mutante (E545K) et des niveaux élevés de récepteur Her2, le traitement avec ce composé induit la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) clivée, un marqueur d'apoptose. Moins de 10 % des cellules MDAMB-361 exposées à 0,3 μM (ou plus) pendant 24 heures restent viables.
In vivo
Une dose unique de PKI-402 (100 mg/kg) supprime la phosphorylation d'Akt (à T308) et induit la PARP clivée dans les tumeurs MDA-MB-361. Dans les tissus normaux (cœur et poumon), ce composé a un effet minimal sur la p-Akt, sans PARP clivée détectable. De manière cohérente, ce produit chimique à 100 mg/kg (quotidiennement pendant 5 jours, un cycle) réduit le volume tumoral initial de 260 mm3 à 129 mm3 et empêche la repousse tumorale pendant 70 jours dans le MDA-MB-361. Il inhibe significativement la croissance des tumeurs A549 chez des souris nues à 25 mg/kg et 50 mg/kg. Ce composé à 100 mg/kg (quotidiennement pendant 5 jours, un cycle) provoque une réduction significative (P < 0,01) de la croissance tumorale de U87MG.
Les essais enzymatiques sont réalisés au format de polarisation de fluorescence (FP), adapté du protocole du kit d'essai PI3K FP Echelon K-1100. Le tampon de réaction de l'essai est composé de 20 mM Hepes, pH 7,5, 2 mM MgCl2, 0,05 % CHAPS et 0,01 % βME. Le tampon STOP/détection de l'essai est composé de 100 mM Hepes, pH 7,5, 4 mM EDTA, 0,05 % CHAPS. Les essais FP sont réalisés dans des plaques Nunc 384 puits en polypropylène noir. La réaction FP est effectuée dans 20 μL de tampon de réaction contenant 20 μM PIP2, 25 μM ATP et >4 % de DMSO. La réaction est menée pendant 30 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée avec 20 μL de tampon STOP/détection contenant 10 nM de sonde et 40 nM de GST-GRP. Les plaques d'essai sont incubées pendant 2 heures, et la polarisation de fluorescence est mesurée dans un lecteur de plaques Perkin-Elmer Envision avec des filtres TAMRA-FP.
Cell growth inhibition is determined using the CellTiter 96 Aqueous nonradioactive cell proliferation assay. This homogeneous colorimetric method determined the number of viable cells in proliferation assays. The assay is carried out in 96-well format, with cell number numbers per well being adjusted on the basis of growth characteristics of the various cell lines used. Assay end point data are quantitated after 72 hours of this compound exposure using a Victor2 V (Wallac) model 1420 multilabel HTS counter.
Female nude mice injected subcutaneously with MDA-361, U87MG, or A549 cells
Posologies
~100 mg/kg/day
Administration
Administered by i.v. route
Références
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20371716/
Sellecks PKI-402 A été cité par 6 Publications
Stress granules affect the dual PI3K/mTOR inhibitor response by regulating the mitochondrial unfolded protein response
[ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):38]
Dual Inhibition of PI3K/Akt/mTOR Signaling Pathway in Leukemic Cell Lines Upregulates Long Non-Coding RNAs RNCR3, UCA1 and HULC
[ Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 2022, 10.36468/pharmaceutical-sciences.spl.584]
Expression of HYOU1 via Reciprocal Crosstalk between NSCLC Cells and HUVECs Control Cancer Progression and Chemoresistance in Tumor Spheroids
[ Mol Cells, 2021, 44(1):50-62]
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