Gedatolisib (PKI-587)

N° de catalogueS2628 Lot :S262803

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Données techniques

Formule

C32H41N9O4
Poids moléculaire 615.73 Numéro CAS 1197160-78-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 3 mg/mL (4.87 mM)
Ethanol 1 mg/mL (1.62 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Gedatolisib (PKI-587) est un double inhibiteur très puissant de PI3Kα, PI3Kγ et mTOR avec des IC50 de 0,4 nM, 5,4 nM et 1,6 nM dans des essais sans cellules, respectivement. Ce composé est actuellement en phase 2.
Cibles
PI3Kα
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 PI3Kγ
(Cell-free assay)
0.4 nM 1.6 nM 5.4 nM
In vitro Gedatolisib (PKI-587) montre une activité inhibitrice puissante contre PI3K-α, PI3K-γ et mTOR avec des IC50 de 0,4 nM, 5,4 nM et 1,6 nM, respectivement. De plus, il présente également sa puissance contre les formes mutantes les plus fréquemment rencontrées de PI3Kα, notamment le H1047R et le E545K avec des IC50 de 0,6 nM et 0,6 nM, respectivement. Corrélié avec la suppression de la phosphorylation des protéines de la voie de signalisation PI3K/mTOR, ce composé provoque une inhibition de la croissance des cellules tumorales dans les lignées cellulaires MDA-361 et PC3-MM2 avec des IC50 de 4 nM et 13,1 nM, respectivement.
In vivo Le traitement par Gedatolisib (PKI-587) à 25 mg/kg i.v. chez des souris nues entraîne une faible clairance plasmatique (7 (mL/min)/kg), un volume de distribution élevé (7,2 L/kg) et une longue demi-vie (14,4 heures). Dans le modèle de xénogreffe MDA-361, il produit une puissante efficacité antitumorale avec la dose efficace minimale (MED) de 3 mg/kg contre les tumeurs MDA-361 et la dose unique maximale tolérée (MTD) de 30 mg/kg. Alors que dans le modèle de xénogreffe H1975 (carcinome pulmonaire non à petites cellules, EGFR muté [L858R, T790M]), ce composé à 25 mg/kg pendant 7 semaines entraîne une survie de 90 % du groupe traité.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Test de la kinase PI3K et mTOR

    Les tests enzymatiques sont réalisés en format de polarisation de fluorescence (FP), adapté du protocole du kit d'essai PI3K FP Echelon K-1100. Les PI3K de classe I humaines et les mutants de PI3K-α (E545K et H1047R) sont produits dans Sf9 ou achetés chez Upstate Biotech. Le GST-GRP1 (murin) est produit dans Escherichia coli et isolé par GST-Sepharose. Les tampons d'essai sont le tampon de réaction [20 mM HEPES (pH 7,1), 2 mM MgCl2, 0,05 % CHAPS et 0,01 % β-mercaptoéthanol] et le tampon d'arrêt/détection [100 mM HEPES (pH 7,5), 4 mM EDTA, 0,05 % CHAPS]. La réaction FP est réalisée pendant 30 minutes à température ambiante dans 20 μL de tampon de réaction contenant 20 μM de phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2), 25 μM d'ATP et <4 % de DMSO. La réaction FP est arrêtée avec 20 μL de tampon d'arrêt/détection (sonde de 10 nM et GST-GRP de 40 nM), et après 2 heures, les données sont collectées à l'aide d'un lecteur de plaques Envision. Les tests de routine avec FLAG-TOR purifié (FL et 3.5) sont effectués dans des plaques à 96 puits comme suit. Les enzymes sont d'abord diluées dans le tampon d'essai de kinase (10 mM Hepes (pH 7,4), 50 mM NaCl, 50 mM β-glycérophosphate, 10 mM MnCl2, 0,5 mM DTT, 0,25 μM microcystine LR et 100 μg/mL de BSA). Dans chaque puits, 12 μL de l'enzyme diluée sont mélangés brièvement avec 0,5 μL d'inhibiteur testé ou de véhicule témoin diméthylsulfoxyde (DMSO), où l'inhibiteur testé est Gedatolisib (PKI-587). La réaction de la kinase est initiée par l'ajout de 12,5 μL de tampon d'essai de kinase contenant de l'ATP et de l'His6-S6K pour donner un volume de réaction final de 25 μL contenant 800 ng/mL de FLAG-TOR, 100 μM d'ATP et 1,25 μM d'His6-S6K. La plaque de réaction est incubée pendant 2 heures (linéaire à 1–6 heures) à température ambiante avec une agitation douce, puis arrêtée par l'ajout de 25 μL de tampon d'arrêt (20 mM Hepes (pH 7,4), 20 mM EDTA et 20 mM EGTA).
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MDA-361 and PC3-MM2

  • Concentrations

    0-10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are plated in 96-well culture plates at about 3000 cells per well. One day following plating, Gedatolisib (PKI-587) is added to cells. Three days after treatment with this compound, viable cell densities are determined by measuring metabolic conversion (by viable cells) of the dye MTS, a previously established cell proliferation assay. For each assay, MTS and PMS stocks are freshly thawed and mixed (MTS/PMS, 20:1). The MTS/PMS mixture is then added to 96-well cell plates at 20 μL/well, and plates are incubated for 1 hour–2 hours in cell culture incubator. MTS assay results are read in a 96-well format plate reader by measuring absorbance at 490 nm. The effect of each treatment is calculated as a percentage of control cell growth obtained from vehicle-treated cells grown in the same culture plate.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    MDA-361 and H1975 cells are injected subcutaneously into the nude mice.

  • Posologies

    ≤30 mg/kg

  • Administration

    Administered via i.v.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20166697/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261591/

Validation du produit par le client

PI3K inhibitors promote apoptosis in checkpoint-defective cell lines. Two checkpoint-functional (A2058, D28) and three defective (HT144, D20, SKMel13) melanoma cell lines growth as tumour spheres as in Figure 4B were either untreated or treated with 5 uM PF-05212384 for 72 h, harvested and immunoblotted for pAkt Ser473.

Données de [ Pigment Cell Melanoma Res , 2014 , 27(5), 813-21 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of PKI-587 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Gedatolisib (PKI-587) A été cité par 31 Publications

Efficacy of NAMPT inhibition in T-cell acute lymphoblastic leukemia [ PLoS One, 2025, 20(6):e0324443] PubMed: 40526635
Bypassing cisplatin resistance in Nrf2 hyperactivated head and neck cancer through effective PI3Kinase targeting [ bioRxiv, 2025, 2025.01.10.632413] PubMed: 39868226
AKT1 phosphorylation of cytoplasmic ME2 induces a metabolic switch to glycolysis for tumorigenesis [ Nat Commun, 2024, 15(1):686] PubMed: 38263319
A multiplex single-cell RNA-Seq pharmacotranscriptomics pipeline for drug discovery [ Nat Chem Biol, 2024, ] PubMed: 39482470
Assessments of prostate cancer cell functions highlight differences between a pan-PI3K/mTOR inhibitor, gedatolisib, and single-node inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR pathway [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13703] PubMed: 39092562
Functional Assessments of Gynecologic Cancer Models Highlight Differences Between Single-Node Inhibitors of the PI3K/AKT/mTOR Pathway and a Pan-PI3K/mTOR Inhibitor, Gedatolisib [ Cancers (Basel), 2024, 16(20)3520] PubMed: 39456616
Selective Eradication of Colon Cancer Cells Harboring PI3K and/or MAPK Pathway Mutations in 3D Culture by Combined PI3K/AKT/mTOR Pathway and MEK Inhibition [ Int J Mol Sci, 2023, 24(2)1668] PubMed: 36675180
RECOVER identifies synergistic drug combinations in vitro through sequential model optimization [ Cell Rep Methods, 2023, 3(10):100599] PubMed: 37797618
In Vitro Angiogenesis Inhibition and Endothelial Cell Growth and Morphology [ Int J Mol Sci, 2022, 23(8)4277] PubMed: 35457095
Fibroblast-Induced Paradoxical PI3K Pathway Activation in PTEN-Competent Colorectal Cancer: Implications for Therapeutic PI3K/mTOR Inhibition [ Front Oncol, 2022, 12:862806] PubMed: 35719951

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