PRT062607 (P505-15) HCl

N° de catalogueS8032 Lot :S803202

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Données techniques

Formule

C19H23N9O.HCl
Poids moléculaire 429.91 Numéro CAS 1370261-97-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 86 mg/mL (200.04 mM)
Water 86 mg/mL (200.04 mM)
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le PRT062607 (P505-15, BIIB057, PRT-2607) HCl est un nouvel inhibiteur de Syk hautement sélectif avec une IC50 de 1 nM dans les essais sans cellules, >80 fois plus sélectif pour Syk que pour Fgr, PAK5, Lyn, FAK, Pyk2, FLT3, MLK1 et Zap70.
Cibles
Syk
(Cell-free assay)		 FGR
(Cell-free assay)		 MLK1
(Cell-free assay)		 PYK2
(Cell-free assay)		 YES
(Cell-free assay)		 Voir plus
1 nM 81 nM 88 nM 108 nM 123 nM
In vitro L'activité anti-SYK de PRT062607 (P505-15) est au moins 80 fois supérieure à son affinité pour d'autres kinases. au moins 80 fois supérieure à son affinité pour d'autres kinases. PRT062607 inhibe puissamment la signalisation et l'activation des lymphocytes B médiées par le récepteur d'antigène des lymphocytes B (IC50 0,27 et 0,28 μM, respectivement) et la dégranulation des basophiles médiée par le récepteur Fcε 1 (IC50 0,15 μM). PRT062607 inhibe la sécrétion dépendante du BCR des chimiokines CCL3 et CCL4 par les cellules de LLC, et la migration des cellules leucémiques vers les chimiokines de homing tissulaire CXCL12, CXCL13, et sous les cellules stromales. PRT062607 inhibe en outre la phosphorylation de Syk et de la kinase régulée par le signal extracellulaire après déclenchement du BCR.
In vivo La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique a prédit qu'une suppression de 70% de Syk est maintenue chez les souris sur une période de 24h après une dose de 30 mg/kg. À 15 mg/kg, l'inhibition de Syk varie de 7,5% (Cmin) à 78,4% (Cmax) avec une inhibition moyenne de 67% sur 24 h. L'administration orale de PRT062607 a produit une activité anti-inflammatoire dose-dépendante dans deux modèles rongeurs de polyarthrite rhumatoïde. Une efficacité statistiquement significative a été observée à des concentrations qui ont spécifiquement supprimé l'activité de Syk de 67%.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • dosage par transfert d'énergie par résonance de fluorescence (FRET)

    L'étendue de la phosphorylation du substrat par Syk est mesurée en présence de diverses concentrations de PRT062607. L'activité de Syk est déterminée par un anticorps fluorescent spécifique de la tyrosine phosphorylée en utilisant l'augmentation du FRET. Douze concentrations sont testées pour la réponse dose-dépendante. La spécificité et la puissance de l'inhibition de la kinase sont déterminées par l'évaluation du PRT062607 dans le panel Millipore KinaseProfiler de 270 essais de kinases purifiées indépendantes. Pour le profilage, PRT062607 est testé en double à deux concentrations à une concentration fixe d'ATP. Par la suite, les déterminations d'IC50 utilisant les dosages radioactifs sont effectuées à une concentration d'ATP optimisée pour chaque kinase individuelle. Tous les dosages enzymatiques d'incorporation d'ATP radioactif sont réalisés chez Millipore.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    Syk-dependent BaF3 cell

  • Concentrations

    ~6 μM

  • Temps dincubation

    3 days

  • Méthode

    CellTiter Glo
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Mouse Collagen Antibody-Induced Arthritis Model

  • Posologies

    5, 15, 30 mg/kg, b.i.d.

  • Administration

    Oral

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22040680/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22362000/

Validation du produit par le client

Dectin-1 is involved in activation of NLRP3-inflammasome by Malassezia spp. IL-1b secretion from mature human mono-DCs incubated with Syk-inhibitors (piceatannol, R406 or P505), 1 h prior to exposure to medium, MSU, b-glucan, nigericin or live M. furfur (MOI = 10) was determined after 6 h by ELISA.

Données de [ Exp Dermatol , 2014 , 23(12), 884-9 ]

Ptpn6fl/fl and Inpp5dfl/fl ALL cells carrying 4-OHT-inducible Cre (Cre) or an empty vector were pre-treated with PRT062607 (2.5 µmol/L) for 2 days. Deletion of Ptpn6 (i) or Inpp5d (j) was induced by addition of 4-OHT and relative changes of GFP1 cells were monitored by flow cytometry.

Données de [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

ALL cells were treated with vehicle, PRT (2.5 µmol/L), 3AC (7.5 µmol/L) alone, or pre-treated with PRT for 2 days, after which 3AC was added. Viability was monitored by flow cytometry.

Données de [ , , Nature, 2015, 521(7552): 357-61 ]

B cells were stimulated by irradiated CD40L+ L cells. Left: Forward scatter vs. BrdU incorporation analysis (day 5) in the gated CD19+ CLL cells. The distribution of cells with high FSC (blasts, right quadrants) and proliferation (BrdU+, upper quadrants) are shown. Right panel: gated CD19+ CLL cells, stimulated by CD40L in the presence of DMSO or R406 (5 or 50μM). Blastogenesis (%) was calculated by subtracting unstimulated background: stimulated CLL cells [upper right (UR) + lower right (LR) quadrants] – unstimulated CLL cells [UR+LR]. Proliferation (%): stimulated CLL cells [upper left (UL) + upper right (UR)] quadrants)-unstimulated CLL cells [UL+UR]. Wilcoxon signed-rank test, n=10, P<0.006 for all comparisons in (D); no significant differences in (E) (n=10).

Données de [ , , Haematologica, 2016, 101(2):e59-62. ]

Sellecks PRT062607 (P505-15) HCl A été cité par 51 Publications

Neuronal Reg3β/macrophage TNF-α-mediated positive feedback signaling contributes to pain chronicity in a rat model of CRPS-I [ Sci Adv, 2025, 11(31):eadu4270] PubMed: 40749060
Identification and structural characterization of small molecule inhibitors of PINK1 [ Sci Rep, 2024, 14(1):7739] PubMed: 38565869
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Neuronal C-Reactive Protein/FcγRI Positive Feedback Proinflammatory Signaling Contributes to Nerve Injury Induced Neuropathic Pain [ Adv Sci (Weinh), 2023, 10(10):e2205397] PubMed: 36727833
Protease-activated receptors and glycoprotein VI cooperatively drive the platelet component in thromboelastography [ J Thromb Haemost, 2023, 21(8):2236-2247] PubMed: 37068592
YES1 Kinase Mediates the Membrane Removal of Rescued F508del-CFTR in Airway Cells by Promoting MAPK Pathway Activation via SHC1 [ Biomolecules, 2023, 13(6)949] PubMed: 37371529
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Proteogenomics refines the molecular classification of chronic lymphocytic leukemia [ Nat Commun, 2022, 13(1):6226] PubMed: 36266272
Drug-microenvironment perturbations reveal resistance mechanisms and prognostic subgroups in CLL [ Mol Syst Biol, 2022, 18(8):e10855] PubMed: 35959629
Listeria toxin promotes phosphorylation of the inflammasome adaptor ASC through Lyn and Syk to exacerbate pathogen expansion [ Cell Rep, 2022, 38(8):110414] PubMed: 35196496

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