Rimonabant (SR141716)

Rimonabant (SR141716) réduit l'activité ACAT de manière dose-dépendante dans les macrophages Raw264.7 avec une IC50 de 2,9 μM et les macrophages péritonéaux isolés. Il inhibe l'activité ACAT dans les cellules CHO-ACAT1 et CHO-ACAT2 intactes et dans des tests acellulaires avec une efficacité approximativement égale, avec une IC50 de 1,5 μM et 2,2 μM pour CHO-ACAT1 et CHO-ACAT2, respectivement. Conformément à l'inhibition de l'ACAT, ce traitement composé bloque les processus dépendants de l'ACAT dans les macrophages, l'apoptose induite par l'oxystérol et la formation de cellules spumeuses induite par le LDL acétylé. [2] Il antagonise les effets inhibiteurs des Cannabinoid Receptor-agonistes sur les contractions du canal déférent de souris et l'activité de l'adénylate cyclase dans les membranes cérébrales de rat de manière concentration-dépendante. [3] Le composé réduit significativement la croissance cellulaire et induit la mort cellulaire des cellules cancéreuses colorectales humaines (DLD-1, CaCo-2 et SW620). Il est capable de modifier la distribution du cycle cellulaire dans toutes les lignées cellulaires testées. En particulier, Rimonabant produit un arrêt du cycle cellulaire en G2/M dans les cellules DLD-1 sans induire d'apoptose ou de nécrose. [4]

Rimonabant (SR141716) est administré par voie intrapéritonéale ou orale et antagonise puissamment et de manière dose-dépendante les effets pharmacologiques et comportementaux classiques des Cannabinoid Receptor-agonistes. [3] Dans le modèle murin de carcinogenèse colique induite par l'azoxyméthane, il a significativement diminué la formation de foyers cryptiques aberrants (ACF), qui précèdent le cancer colorectal. [4] Ce composé (10 mg/kg par gavage) est administré pendant 2 semaines à des rats Zucker mâles obèses de 3 mois comme modèle d'intolérance au glucose et pendant 10 semaines à des rats Zucker mâles obèses de 6 mois comme modèle de syndrome métabolique. Les niveaux sériques de RANTES (Regulated upon Activation, Normal T cell Expressed, and Secreted) et de MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) sont augmentés chez les rats Zucker obèses par rapport aux rats maigres et significativement réduits par un traitement à long terme avec celui-ci, ce qui ralentit la prise de poids chez les rats atteints du syndrome métabolique. Les neutrophiles et les monocytes sont significativement augmentés chez les rats Zucker obèses jeunes et âgés par rapport aux rats maigres et diminués par ce composé. Le fibrinogène lié aux plaquettes est significativement augmenté chez les rats Zucker obèses par rapport aux rats maigres des deux âges, et est réduit par celui-ci. Les plaquettes des rats obèses sont plus sensibles à l'agrégation induite par la thrombine et à l'adhésion au fibrinogène, qui sont toutes deux atténuées par la thérapie au Rimonabant. [5]

• Dosage de liaison aux radioligands

  Les cellules HEK 293 transfectées de manière stable avec les récepteurs CB1 et CB2 humains sont purifiées, et la membrane cellulaire est purifiée. 0,2 à 8 μg de la membrane purifiée sont incubés avec 0,75 nM de [³H] CP55,940 et Rimonabant (SR141716) dans le tampon d'incubation (50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl₂, 1 mM EDTA, 0,3% BSA, pH 7,4). La liaison non spécifique est définie en présence de 1 μM de CP55,940. Les réactions sont incubées pendant une heure et demie à 30 °C dans Multiscreen. Les réactions sont terminées par filtration multiple et lavées quatre fois avec un tampon de lavage glacé (50 mM Tris, pH 7,4, 0,25% BSA). La radioactivité liée aux filtres est mesurée par Topcount. L'IC50 est déterminée comme la concentration de ce composé requise pour inhiber 50% de la liaison du [³H] CP55,940 et calculée par régression non linéaire.

• Lignées cellulaires

  Raw 264.7 cells

• Concentrations

  0,1,4 μM

• Temps dincubation

  17 hours

• Méthode

  Raw 264.7 cells (2 × 10⁶ /well) in 12-well plates are rinsed with PBS and refed culture media supplemented with varying amounts of Rimonabant (SR141716). One hour prior to supplementation with 7-ketocholesterol (7KC), this compound is introduced. All wells are adjusted to receive equal amounts of vehicle. Following 16-hour incubation, caspase-3 and caspase 3-like activity are determined using a fluorogenic substrate (Ac-DEVD-AFC) and a spectrofluorometer equipped with a microplate reader.

• Modèles animaux

  Male mice and male rats

• Posologies

  20 ml/kg (mice) and 5 ml/kg (rats)

• Administration

  Rimonabant is administered i.p. (30 minutes) or p.o. (1hour) before the i.v. injection of WIN55212-2.