Ripretinib

DCC-2618 est un inhibiteur de type II de contrôle de commutation de KIT, qui arrête KIT dans un état inactif, indépendamment des mutations activatrices, telles que KIT D816V. Dans les cellules CHO transfectées transitoirement avec des mutants KIT simples et doubles (primaires/secondaires), DCC-2618 inhibe robustement les mutants KIT de l'exon 17, de l'exon 9/13, de l'exon 9/14 et de l'exon 9/17, ainsi que les mutants KIT de l'exon 11/17, y compris les mutations primaires ou secondaires de l'exon 17 D816V, D816G, D820A, D820E, D820Y, N822K, N822Y, N822H et Y823D[1]. DCC-2618 inhibe la prolifération et la survie de diverses lignées cellulaires mastocytaires humaines (HMC-1, ROSA, MCPV-1) ainsi que des mastocytes néoplasiques primaires obtenus chez des patients atteints de mastocytose systémique avancée (IC50 <1 µM). DCC-2618 diminue la croissance et la survie des éosinophiles néoplasiques primaires obtenus chez des patients atteints de mastocytose systémique ou de leucémie éosinophilique, des monocytes leucémiques obtenus chez des patients atteints de leucémie myélomonocytaire chronique avec ou sans mastocytose systémique concomitante, et des cellules blastiques obtenues chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë. De plus, DCC-2618 supprime la prolifération des cellules endothéliales et peut avoir des effets médicamenteux supplémentaires sur l'angiogenèse liée à la mastocytose systémique. DCC-2618 régule à la baisse la libération d'histamine médiée par les IgE par les basophiles et la libération de tryptase par les mastocytes[2].

In vivo, l'administration de DCC-2618 à 50 mg/kg confère une ED90 pour l'inhibition de la phosphorylation de KIT dans le modèle de xénogreffe GIST T1, correspondant à une concentration EC90 d'environ 470 ng/mL. Lorsqu'elle est administrée deux fois par jour, cette dose orale entraîne une stase tumorale presque complète. Cette dose de DCC-2618 produit des régressions tumorales dans un xénogreffe dérivé de patient (PDX) GIST exprimant KIT exon 11 delW557K558/exon 17 Y823D, et également dans un modèle de xénogreffe de LAM KIT exon 17 N822K[1]. Dans les études de xénogreffe, DCC-2618 bloque la croissance tumorale induite par KIT et PDGFRA, y compris celle des mutants KIT exon 17 trouvés dans les modèles de GIST (Y823D), de LAM (N822K) et de mastocytose (D816V)[3].

• Lignées cellulaires

  HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells

• Concentrations

  0.5-5 μM

• Temps dincubation

  4 h

• Méthode

  For evaluation of KIT and BTK signaling, HMC-1.1, HMC-1.2, ROSA (KIT WT) and ROSA (KIT D816V) cells are incubated in control medium or in DCC-2618 (0.5–5 μM) for 4 h at 37°C. Western blotting is performed.

• Modèles animaux

  xenograft models (mice)

• Posologies

  100 mg/kg/day or 25 mg/kg/day or 50 mg/kg BID

• Administration

  oral