RMC-4550

RMC-4550 inhibe la SHP2 humaine purifiée et activée en pleine longueur avec une IC50 de 1,55 nM, et a une IC50 cellulaire de 39 nM dans les cellules PC9 avec une lecture de pERK. Ce composé ne présente aucune activité inhibitrice détectable jusqu'à 10 µM contre le domaine catalytique de SHP2, un panel de 14 protéines phosphatases supplémentaires et un panel de 468 protéines kinases. Il présente une clairance intrinsèque in vitro faible à modérée (3,6-24 µL/min/million de cellules) chez les hépatocytes, une perméabilité passive élevée (458 nm/s) et un rapport d'efflux de 1[1].

RMC-4550 présente une biodisponibilité modérée à élevée et une demi-vie permettant une administration orale une fois par jour. Dans le modèle de xénogreffe de cancer de l'œsophage humain KYSE-520, piloté par l'EGFR, ce composé a une efficacité dose-dépendante cohérente avec la modulation de la cible, évaluée par l'inhibition de la phospho-ERK dans les tumeurs. Il est bien toléré à des doses qui ont atteint une efficacité maximale et soutenue dans ce modèle[1].

• Lignées cellulaires

  HEK-293 cells

• Concentrations

  --

• Temps dincubation

  1 h

• Méthode

  30,000 HEK-293 cells per well are plated in 96-well plates in Biotin-free RPMI supplemented with 0.1% fetal bovine serum, 0.02% bovine serum albumin. Cells are treated with serial 3-fold dilutions of RMC-4550 diluted in biotin-free media supplemented with 0.02% bovine serum albumin (final DMSO concentration equivalent to 0.1%) for one hour. For the final 5 minutes of drug treatment, cells are stimulated with 50 ng/mL EGF, lysed and subjected to ERK1/2 phosphorylation analysis.

• Modèles animaux

  Female (6-8 week old) athymic nude mice implanted with NCI-H358 (Balb/c strain background) or MIA PaCa-2 (NCR nude strain background) tumor cells subcutaneously in the flank

• Posologies

  3-60 mg/kg

• Administration

  PO