RO4929097 (RG-4733)

N° de catalogueS1575 Lot :S157505

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Données techniques

Formule

C22H20F5N3O3
Poids moléculaire 469.4 Numéro CAS 847925-91-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (198.12 mM)
Ethanol 93 mg/mL (198.12 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description RO4929097 (RG-4733) est un inhibiteur de la γ secretase avec une IC50 de 4 nM dans un test acellulaire, inhibant le traitement cellulaire de l'Aβ40 et de Notch avec une EC50 de 14 nM et 5 nM, respectivement. Phase 2.
Cibles
γ secretase
(Cell-free assay)		 Notch
(Cell-free assay)		 Aβ40
(Cell-free assay)
4 nM 5 nM 14 nM
In vitro RO4929097 diminue la quantité de peptides Aβ sécrétés dans le milieu de culture des cellules HEK293 avec une EC50 de 14 nM. Ce composé inhibe fortement le traitement de Notch avec une EC50 de 5 nM dans le test rapporteur basé sur les cellules Notch. La puissance de cette substance chimique dans les tests acellulaires et cellulaires est dans la gamme des nanomolaires faibles avec une sélectivité >100 fois observée par rapport à 75 autres protéines de divers types, y compris les récepteurs, les canaux ioniques et les enzymes (panel CEREP). Après 5 jours de traitement, il réduit la production d'ICN dans les cellules humaines de NSCLC A549, induisant un phénotype de cellule tumorale aplatie et moins transformée en culture tissulaire. Il bloque le traitement de Notch dans les cellules de carcinome pulmonaire non à petites cellules humaines et diminue l'expression du gène cible transcriptionnel de Notch, Hes1. Le traitement avec ce composé révèle une diminution de deux à trois fois de l'expression des gènes cibles directs de Notch, Hes1, Hey1 et Heyl dans SUM149 et une diminution de 3,5 à huit fois de l'expression dans les cellules SUM190. Il inhibe modestement la croissance des cellules SUM149 de manière dose-dépendante. À une concentration de 1 μM de cette substance chimique, l'inhibition de la croissance est de 20 % pour SUM149 et de 10 % pour les cellules SUM190, par rapport aux contrôles traités par véhicule. Il diminue la production de cytokines inflammatoires par les lymphocytes T. De plus, avec ce traitement, il y a un déplacement en faveur des cytokines TH2 par rapport aux TH1. En outre, la production d'IL-6 induite par l'activation des lymphocytes T serait augmentée avec ce composé. Suite à ce traitement, les lignées cellulaires de mélanome sélectionnées révèlent une régulation négative de l'effecteur HES1 en aval de NOTCH. Une diminution de la quantité de mélanosphères formées après ce traitement dans les lignées cellulaires de mélanome primaire est détectée.
In vivo L'injection orale de 3 à 60 mg/kg de RO4929097 une ou deux fois par jour à des souris nues porteuses de xénogreffes de NSCLC A549 pendant 7, 14 ou 21 jours d'un calendrier de 21 jours entraîne une inhibition significative de la croissance tumorale par rapport aux animaux traités par véhicule. Les valeurs d'inhibition de la croissance tumorale varient de 66 % à 91 %. Lorsque les souris sont traitées avec 60 mg/kg de ce composé deux fois par jour avec le calendrier 7+/14-, le traitement provoque initialement une régression des tumeurs A549 établies. À la fin du cycle de 21 jours (jour 47), la prévention de la croissance tumorale est toujours de 91 % par rapport aux souris contrôles traitées par véhicule. L'inhibition de la croissance tumorale reste prolongée et soutenue jusqu'à 34 jours après le traitement (jour 67). Au jour 67, ces souris sont retraitées avec la même dose de cette substance chimique pour un deuxième cycle (7 jours) jusqu'au jour 74. Il est important de noter que les effets antitumoraux sont maintenus une fois l'administration terminée. Ce composé entraîne une expression réduite des gènes associés à l'angiogenèse dans le modèle de xénogreffe A549. En revanche, la xénogreffe H460a résistante au RO4929097 montre peu de changement dans l'expression de ces gènes, soulignant le mécanisme d'action anti-angiogenèse in vivo de cet agent. Pour les tumeurs surexprimant IL6 et IL8, il n'a plus d'impact sur l'angiogenèse ou l'infiltration des fibroblastes associés à la tumeur.

Protocole (de référence)

Test kinase :[5]
  • Essais de puissance in vitro

    Après l'utilisation de RO4929097, les peptides Aβ sont mesurés par des tests ECL utilisant une variété d'anticorps anti-Aβ et un analyseur Origen 1.5. L'AcM murin 4G8 se lie à un épitope du peptide Aβ (dans les acides aminés 18-21) qui est immédiatement distal au site de clivage de l'α-Secretase. L'AcM murin G2-10 se lie à l'extrémité C-terminale qui est exposée après le clivage médié par la γ-Secretase pour générer l'acide aminé 40 du peptide Aβ40. L'anticorps de lapin FCA3542 se lie à l'extrémité C-terminale qui est exposée après le clivage médié par la γ-Secretase pour générer l'acide aminé 42 du peptide Aβ42. L'AcM 4G8 est biotinylé avec du biotin-LC-sulfo-N-hydroxysuccinimide-ester. Les anticorps G2-10 et FCA3542 sont ruthénylés avec du TAG-N-hydroxysuccinimide ester. L'Aβ(x-40) est détecté avec le 4G8 biotinylé et le G2-10 ruthénylé. L'Aβ(x-42) est détecté avec le 4G8 biotinylé et le FCA3542 ruthénylé.
Test cellulaire :[3]
  • Lignées cellulaires

    WM35 and WM98.1 cell lines

  • Concentrations

    10 μM

  • Temps dincubation

    DMSO

  • Méthode

    Primary melanoma cell lines, including WM35 and WM98.1, are seeded at 2.5 × 103 cells per well on a 12-well dish in triplicate. The day after (day 0), the medium is replaced, and DMSO or 10 μM RO4929097 is added and changed every 3-4 days. At the indicated time points, cells are fixed in 10% formalin solution and stored in PBS at 4 °C. At day 18-24, all the plates are stained with crystal violet. After color elution with 10% acetic acid, optical density is read at 590 nm.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female nude mice bearing Calu-6 cells

  • Posologies

    3 to 60 mg/kg

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19773430/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22547109/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21980408/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21315665/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Validation du produit par le client

Données de [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

Données de [ Stem Cells , 2014 , 32(1), 301-12 ]

<p>Melanoma growth inhibition by the concomitant treatment with a TKI and the GSI inhibitor RO4929097. WM266-4, K457 and SK-Mel2 human metastatic melanoma cells were treated for four days in culture with a tyrosine kinase inhibitor (TKI at 20 mM), and the GSI RO4929097 (RO at 10 mM), either alone or in combination. All treatments significantly reduced cell growth except for RO4929097 on K457 cells. The highest level of inhibition was observed with TKI in combination with RO4929097. Growth was evaluated by the crystal violet staining.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2012 , Dr. Barbara Bedogni of Case Western Reserve University

(d,e) Effect of TUG1 overexpression on Nestin activity. Plasmid vectors expressing indicated genes were added to GSC-pE-Nes-222 treated with RO4929097. Phase-contrast and Nestin-EGFP images were shown in (d). Scale bars, 100 μm. (e) Intensity of Nestin-EGFP (left) and number of viable cells (right) compared with the DMSO control were quantified. Viable cells were assessed by trypan blue staining. *P<0.01, Kruskal–Wallis analysis. For all the experimental data, error bars indicate +s.d. (n=3).

Données de [ , , Nat Commun, 2016, 7:13616 ]

Sellecks RO4929097 (RG-4733) A été cité par 125 Publications

Single-cell and spatial transcriptomics implicate a prognostic function of tertiary lymphoid structures in gastric cancer [ Nat Commun, 2025, 16(1):10435] PubMed: 41290589
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
CD146 regulates the stemness and chemoresistance of hepatocellular carcinoma via JAG2-NOTCH signaling [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):150] PubMed: 40032820
Role of the Notch signaling pathway in porcine oocyte maturation [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):1] PubMed: 39748238
BMP, MEK, and WNT inhibition with NGN2 expression for rapid generation of hiPSC-derived neurons amenable to regional patterning [ Stem Cell Reports, 2025, 20(7):102539] PubMed: 40541177
Expression of genes involved in thyroid hormone action in human induced pluripotent stem cells during differentiation to insulin-producing cells: Effects of iopanoic acid on differentiation [ Mol Cell Endocrinol, 2025, 599:112490] PubMed: 39921130
Targeting endothelial PDGFR-β facilitates angiogenesis-associated bone formation through the PAK1/NICD axis [ J Cell Physiol, 2024, 10.1002/jcp.31291] PubMed: 38721633
Xenogenic Engraftment of Human-Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Pancreatic Islet Cells in an Immunosuppressive Diabetic Göttingen Mini-Pig Model [ Cell Transplant, 2024, 33:9636897241288932] PubMed: 39401129
Novel Anti-B-cell Maturation Antigen Alpha-Amanitin Antibody-drug Conjugate HDP-101 Shows Superior Activity to Belantamab Mafodotin and Enhanced Efficacy in Deletion 17p Myeloma Models [ Res Sq, 2024, rs.3.rs-3843028] PubMed: 38260385
A precision oncology-focused deep learning framework for personalized selection of cancer therapy [ bioRxiv, 2024, 2024.12.12.628190] PubMed: 39763776

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