Avutometinib (Ro5126766, CH5126766)

N° de catalogueS7170 Lot :S717004

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Données techniques

Formule

C21H18FN5O5S
Poids moléculaire 471.46 Numéro CAS 946128-88-7
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 94 mg/mL (199.38 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5% DMSO 45% PEG 300 ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 1.000mg/ml (2.12mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 20 mg/ml clarified DMSO stock solution to 450 μL PEG 300, mix evenly to clarify it; then continue to add 500 μL ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) est un double inhibiteur de RAF/MEK avec des IC50 de 8,2 nM, 19 nM, 56 nM et 160 nM pour BRAF V600E, BRAF, CRAF et MEK1, respectivement. Phase 1.
Cibles
BRAF V600E
(cell-free assay)		 BRAF
(cell-free assay)		 CRAF
(cell-free assay)		 MEK1
(cell-free assay)
8.2 nM 19 nM 56 nM 160 nM
In vitro

Dans les cellules de cancer colorectal HCT116 mutantes pour KRAS, CH5126766 réduit significativement les niveaux de phospho-MEK et de phospho-ERK. CH5126766 inhibe la kinase RAF en se liant à MEK1, et fait en sorte que MEK devienne un inhibiteur dominant négatif de RAF. Dans les lignées cellulaires SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116 et PC3, mutantes pour Raf ou RAS, CH5126766 inhibe la croissance cellulaire avec des IC50 de 65, 28, 40, 46 et 277 nM, respectivement. Dans deux lignées cellulaires de mélanome présentant la mutation BRAF V600E ou NRAS, RO5126766 induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G1, accompagné d'une régulation positive de l'inhibiteur de CDK p27 et d'une régulation négative de la cyclineD1.

In vivo

Dans un modèle de xénogreffe de souris HCT116 (G13D KRAS), CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) inhibe la signalisation ERK plus efficacement qu'un inhibiteur standard de MEK qui induit la phosphorylation de MEK et a une puissante activité antitumorale. Dans les xénogreffes mutantes HCT116 (K-ras) et COLO205 (B-raf), CH5126766 (0,3 mg/kg) provoque des diminutions significatives de l'absorption de [18 F]FDG. Dans le modèle de xénogreffe SK-MEL-2, RO5126766 supprime également la croissance tumorale.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Dosages enzymatiques des kinases MEK et RAF

    Les activités inhibitrices contre les enzymes CRAF, BRAF ou BRAF V600E sont mesurées par la quantification de la phosphorylation de MEK1 K97R inactif [MEK1] par des protéines RAF recombinantes [BRAF : B-RAF wt, BRAF V600E : B-RAF V600E ou CRAF : Raf-1] avec un anticorps Europium-anti-MEK1/2 (pSer218/222) et un anticorps SureLight allophycocyanine-anti-6his en mesurant la fluorescence résolue dans le temps (TRF). L'inhibition de MEK1 est évaluée par un dosage couplé avec MEK1 actif (MEK1 S218E/S222E) et ERK2 déphosphorylé inactif (MAP kinase 2/Erk 2). La phosphorylation d'un substrat peptidique marqué par fluorescence (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) par ERK2 est quantifiée à l'aide du kit IMAP FP Screening Express.
Test cellulaire :

[3]
  • Lignées cellulaires

    SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, A549, HCT15, HCT116, and PC3 cells

  • Concentrations

    ~10 μM

  • Temps dincubation

    72 h

  • Méthode

    The number of viable cells is determined using the Cell Counting Kit-8 assay according to the manufacturer's instructions. After the incubation of cells for 72 h with the indicated concentrations of various agents, kit reagent WST-8 is added to the medium and incubated for a further 4 h. The absorbance of samples (450 nm) is determined using a scanning multiwell spectrophotometer that serves as an ELISA reader. Cell numbers and viability are also measured using the ViaCount Assay according to the manufacturer's instructions.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Female BALB-nu/nu mice bearing HCT116, Calu-6 or COLO205 tumors

  • Posologies

    ~25 mg/kg

  • Administration

    p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23667175/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24041012/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25422890/

Sellecks Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) A été cité par 21 Publications

Anti-tumor efficacy of RAF/MEK inhibitor VS6766 in KRAS-mutated colorectal cancer cells [ Cancer Chemother Pharmacol, 2025, 95(1):78] PubMed: 40742567
Heterogeneity-driven phenotypic plasticity and treatment response in branched-organoid models of pancreatic ductal adenocarcinoma [ Nat Biomed Eng, 2024, 10.1038/s41551-024-01273-9] PubMed: 39658630
Concurrent SOS1 and MEK suppression inhibits signaling and growth of NF1-null melanoma [ Cell Rep Med, 2024, 5(11):101818] PubMed: 39488215
Neuronal differentiation drives the antitumor activity of mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) inhibition in glioblastoma [ Neurooncol Adv, 2023, 5(1):vdad132] PubMed: 38130900
The Role of FRA1 and SUMOylation in Pancreatic Cancer [ mediaTUM, 2023, ] PubMed: None
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Strategies to inhibit FGFR4 V550L-driven rhabdomyosarcoma [ Br J Cancer, 2022, 10.1038/s41416-022-01973-6] PubMed: 36097178
AP1/Fra1 confers resistance to MAPK cascade inhibition in pancreatic cancer [ Cell Mol Life Sci, 2022, 80(1):12] PubMed: 36534167
Targeting Discoidin Domain Receptors DDR1 and DDR2 overcomes matrix-mediated tumor cell adaptation and tolerance to BRAF-targeted therapy in melanoma [ EMBO Mol Med, 2021, e11814] PubMed: 34957688
Inhibition of MEK pathway enhances the antitumor efficacy of chimeric antigen receptor T cells against neuroblastoma [ Cancer Sci, 2021, 112(10):4026-4036] PubMed: 34382720

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