SAR125844

SAR125844 est un inhibiteur ATP-compétitif et réversible. La sélectivité biochimique de ce composé est documentée dans un panel de 275 kinases humaines et contre la tubuline. Il est modérément actif sur RON, un homologue structurel proche de MET, avec une valeur IC50 d'environ 740 nmol/L, suggérant que cet inhibiteur est hautement (>100 fois) sélectif pour la kinase MET par rapport à RON. Une activité inhibitrice minimale est identifiée sur 5 kinases supplémentaires avec des valeurs IC50 inférieures à 300 nmol/L, y compris TRKA/NTRK1 (39 nmol/L), TRKB/NTRK2 (280 nmol/L), PDGFRα-V561D (55 nmol/L), AXL (87 nmol/L) et MER (105 nmol/L). Des activités biochimiques sur Aurora A et Aurora B sont détectées avec des valeurs IC50 de 320 et 820 nmol/L, respectivement, mais ces activités ne se traduisent pas par une activité cellulaire comme le démontre l'absence d'activité antiproliférative dans les lignées cellulaires tumorales sans amplification du gène MET. Aucune activité sur la tubuline n'est détectée jusqu'à 25 μmol/L de ce produit chimique. Il inhibe l'autophosphorylation de MET dans les essais cellulaires dans la gamme nanomolaire, et favorise des activités pro-apoptotiques et antiprolifératives à faibles nanomolaires sélectivement dans les lignées cellulaires avec amplification du gène MET ou addiction à la voie[2].

Dans les études PK chez la souris, la biodisponibilité orale de SAR125844 est faible (~2%), en accord avec sa perméabilité Caco-2 modérée. Chez des souris SCID femelles porteuses de tumeurs xénogreffes basées sur la lignée cellulaire tumorale gastrique humaine Hs 746T amplifiée en MET, une seule administration intraveineuse à 20 mg/kg est réalisée. L'exposition plasmatique de ce composé (aire sous la courbe (ASC)) est de 6190 h·ng/mL, la clairance est modérée (CL = 3,1 L/h/kg) et le volume de distribution est important (Vss = 4,2 L/kg). Une absorption rapide et soutenue de ce produit chimique dans le tissu tumoral est observée, associée à une diminution plus lente de la concentration du tissu tumoral par rapport à la concentration plasmatique. Les clairances de cet agent chez la souris, le rat et le chien sont modérées. La demi-vie d'élimination terminale plasmatique (t1/2) est modérée (rats et chiens) à longue (souris). Le volume de distribution à l'état d'équilibre est modéré chez le chien et important chez les rongeurs[1]. Dans deux modèles de xénogreffes de tumeurs gastriques humaines amplifiées en MET, SNU-5 et Hs 746T, le traitement intraveineux avec ce composé conduit à une inhibition puissante, dépendante de la dose et du temps, de la kinase MET et à un impact significatif sur les voies en aval PI3K/AKT et RAS/MAPK. Le traitement intraveineux quotidien ou tous les deux jours de ce produit chimique favorise une régression tumorale dose-dépendante dans les modèles de cancer gastrique humain amplifiés en MET à des doses tolérées sans perte de poids corporel liée au traitement[2].

• Lignées cellulaires

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells

• Concentrations

  --

• Temps dincubation

  1 hour

• Méthode

  MKN-45, Hs 746T, and SNU-5 cells are seeded in poly d-lysine 96-well plates in complete medium. Plates are incubated with increasing concentrations of this compound for 1 hour, cell lysates are generated.

• Modèles animaux

  8-10 weeks old SCID female mice

• Posologies

  20 mg/kg

• Administration

  i.v.