SAR131675

SAR131675 inhibe de manière dose-dépendante la prolifération des cellules lymphatiques humaines primaires, induite par les ligands de VEGFR-3 VEGFC et VEGFD, avec une IC50 d'environ 20 nM. Ce composé inhibe de manière dose-dépendante l'activité rh-VEGFR-3–TK avec une IC50 de 23 nM. Il inhibe l'activité VEGR-3–TK avec un K_i d'environ 12 nM. Il inhibe l'activité VEGFR-1–TK avec une IC50 de > 3 μM et l'activité VEGFR-2–TK avec une IC50 de 235 nM. Il inhibe l'autophosphorylation de VEGFR-1 avec une IC50 d'environ 1 μM et celle de VEGFR-2 avec une IC50 d'environ 280 nM. Il inhibe modérément VEGFR-2 et a très peu d'effet sur VEGFR-1, montrant une bonne sélectivité pour VEGFR-3. Il inhibe la phosphorylation de VEGFR-2 induite par VEGFA de manière dose-dépendante, avec une IC50 de 239 nM. Il inhibe puissamment la survie des cellules lymphatiques induite par VEGFC et VEGFD avec des IC50 de 14 nM et 17 nM, respectivement. Il inhibe la survie induite par VEGFA avec une IC50 de 664 nM. Il inhibe de manière significative et dose-dépendante la phosphorylation d'Erk induite par VEGFC, avec une IC50 d'environ 30 nM. [1]

Dans l'angiogenèse embryonnaire utilisant le modèle de poisson zèbre, SAR131675 altère efficacement la vasculogenèse embryonnaire. Ce composé à 100 mg/kg/j a significativement réduit les niveaux de VEGFR-3 et la teneur en hémoglobine d'environ 50 %. Il abroge efficacement la lymphangiogenèse et l'angiogenèse induites in vivo par le FGF2. Ce produit chimique à une dose de 300 mg/kg est capable d'inhiber la signalisation de VEGFR-2 et de VEGFR-3. Dans l'étude de prévention, un traitement de 5 semaines avec ce composé est bien toléré et le nombre d'îlots angiogéniques dans le pancréas des souris traitées par SAR131675 est significativement diminué de 42 %, par rapport au groupe traité par véhicule. Dans l'étude d'intervention, l'administration orale quotidienne de ce produit chimique de la semaine 10 à la semaine 12,5 entraîne une diminution significative de la charge tumorale de 62 %. Le traitement réduit significativement le volume tumoral de 24 % et 50 % à 30 mg/kg/j et 100 mg/kg/j, respectivement. [1]

• Essai de tyrosine kinase

  Les plaques multipuits sont pré-revêtues d'un substrat polymère synthétique poly-Glu-Tyr (polyGT 4:1). La réaction est effectuée en présence de tampon kinase (10 × : 50 mM tampon HEPES, pH 7,4, 20 mM MgCl₂, 0,1 mM MnCl₂ et 0,2 mM Na₃VO₄) complété avec de l'ATP et du diméthyl sulfoxyde (DMSO) pour le contrôle positif (C⁺) ou SAR131675 (allant de 3 nM à 1 000 nM). L'ATP est utilisé à 30 μM pour VEGFR-1 et VEGFR-3 et à 15 μM pour VEGFR-2. Le poly-GT phosphorylé est sondé avec un anticorps monoclonal (mAb) spécifique de la phosphotyrosine conjugué à la peroxydase de raifort (HRP ; 1/30 000) et développé dans l'obscurité avec le substrat chromogénique de la HRP (OPD). La réaction est ensuite arrêtée par l'ajout de 100 μL de H₂SO₄ à 1,25 M, et l'absorbance est déterminée à l'aide d'un spectrophotomètre Envision à 492 nm.

• Lignées cellulaires

  HEK cells

• Concentrations

  20 nM

• Temps dincubation

  30 minutes

• Méthode

  Cells were treated with various concentrations of SAR131675.

• Modèles animaux

  BALB/c mice with 4T1 cells

• Posologies

  30 mg/kg/d, 100 mg/kg/d, and 300 mg/kg/d

• Administration

  Oral